生理活性物質を用いた膵ベータ細胞グルコース不応性(脂肪毒性)の解除に関する研究

利用生理活性物质逆转胰腺β细胞葡萄糖不敏感（脂毒性）的研究

• 批准号: 12671082
• 负责人: 中島 弘
• 金额: $ 2.43万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2001
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12671082/
• 关键词: インスリン分泌; 脂肪毒性

2型糖尿病は、近年明らかにされつつある遺伝因子などに加え、高しょ糖および高脂肪食に代表される食生活の変化や運動不足などの生活習慣の変化により発症する疾患である。このような環境変化に伴い膵ベータ細胞においてはインスリン分泌異常が認められ、糖尿病発症及び合併症の進展に重要であると考えられる。とりわけ、膵のグルコース応答性インスリン分泌低下は2型糖尿病での病態のひとつの特徴である。内臓脂肪より放出される遊離脂肪酸(FFA)がこの病態に関与し、脂肪毒性(lipotoxicity)として認識される。そこで研究代表者は脂肪毒性によるインスリン分泌低下がどうのようにして引き起こされるか、さらに、脂肪過剰状態のみでインスリン分泌低下が引き起こされるかを解明する目的で以下のこと施行した。研究代表者は、膵ベータ細胞株MIN6を用い脂肪酸を培養液中に過剰に加え、脂肪毒性がMIN6細胞株においてのインスリン分泌にどのような影響を与えうるかを検討した。脂肪毒性により、グルコース依存性のインスリン分泌の不応答性、ピルビン酸酸化障害と中性脂肪・遊離脂肪酸の蓄積、ベータ酸化の亢進、内因性脂肪合成低下がNADPH減少とともに生じ、malate-pyruvate shuttle fluxの下減少を伴うことを明らかにした。以上の事実より、膵ベータ細胞における酸化還元状態の変化が脂肪酸投与によって生じ、そのことによりインスリン分泌能に影響を与えうることが示唆された。今後は、このような代謝的な偏りを生じた状態に対して生理活性物質を用いた治療的な手法を考案していく予定である。

は, type 2 diabetes mellitus in recent years, Ming ら か に さ れ つ つ あ る heritage 伝 factor な ど に え, high し ょ sugar お よ び high-fat food に representative さ れ の る food life - the や insufficient exercise な ど の の habits - the に よ り 発 disease す る disorders で あ る. こ の よ う な environmental variations に with い Cui ベ ー タ cells に お い て は イ ン ス リ ン secretion abnormal が recognize め ら れ 発 disease, diabetes and び complications の progress important で に あ る と exam え ら れ る. と り わ け, Cui の グ ル コ ー ス 応 a sexual イ ン ス リ ン low secretory は type 2 diabetes で の pathological の ひ と つ の, 徴 で あ る. Routine in fat よ り release さ れ る free fatty acid (FFA) が こ の pathological に masato and し, fat toxicity (lipotoxicity) と し て know さ れ る. そ こ で research representatives は fat toxicity に よ る イ ン ス リ ン low secretory が ど う の よ う に し て lead き up こ さ れ る か, さ ら に, fat turning state の み で イ ン ス リ ン low secretory が lead き up こ さ れ る か を interpret す る purpose under で の こ と imposed し た. Research representatives は, Cui ベ ー タ cell lines MIN6 を in に in い fatty acids を cultures of turning に え, fat toxicity が MIN6 cell lines に お い て の イ ン ス リ ン secretion に ど の よ う な influence を and え う る か を beg し 検 た. Fat toxicity に よ り, グ ル コ ー ス dependency の イ ン ス リ ン secretion の 応 not a sex, ピ ル ビ ン acid acidification handicap of と neutral fat accumulation of free fatty acids の, ベ ー タ acidification の hyperthyroidism, endogenous low fat synthesis が NADPH reduce と と も に じ, malate - pyruvate shuttle Under flux <s:1>, reduce を accompanied by う とを とを in ら に に た た. Above の things be よ り, Cui ベ ー タ cells に お け る acidification is の yuan state - the が cast with fatty acids に よ っ て じ, そ の こ と に よ り イ ン ス リ ン secretion can affect を に and え う る こ と が in stopping さ れ た. Future は, こ の よ う な metabolism な partial り を raw じ た state に し seaborne て physiological active substances を with い な た treatment technique を test case し て い く designated で あ る.

项目成果

K.Iizuka: "Stable overexpression of the glucose-6-phosphatase catalytic subunit attenuates glucose sensitivity of insulin secretion from a mouse pancreatic beta cell line."J.Endocrinol. 164(3). 307-314 (2000)

K.Iizuka：“葡萄糖-6-磷酸酶催化亚基的稳定过度表达减弱了小鼠胰腺β细胞系分泌胰岛素的葡萄糖敏感性。”J.Endocrinol。

K.Yamamoto: "Recombinant human betacellulin promotes the neogenesis of beta-cells and ameliorates glucose intolerance in mice with diabetes induced by selective alloxan perfusion."Diabetes. 49. 2021-2027 (2000)

K.Yamamoto：“重组人β细胞素可促进β细胞的新生，并改善选择性四氧嘧啶灌注诱导的糖尿病小鼠的葡萄糖耐受不良。”糖尿病。

S.Iida: "Accelerated decline of blood glucose after intravenous glucose injection in a patient with Cowden disease having a heterozygous germline mutation of the PTEN/MMACI gene."Anticancer Res. 20(3B). 1901-1904 (2000)

S.Iida：“具有 PTEN/MMACI 基因杂合种系突变的 Cowden 病患者静脉注射葡萄糖后血糖加速下降。”Anticancer Res。

H.Nakajima: "The rationale of managing hyperuricemia in the patients with the so-called lifestyle related disorders : pitfalls and limitations of the proposed guideline"Int.Med.J.. 7(2). 113-116 (2000)

H.Nakajima：“治疗所谓生活方式相关疾病患者高尿酸血症的基本原理：拟议指南的陷阱和局限性”Int.Med.J. 7(2)。

Y.Horikawa: "In vivo effects of calcium entry blockers on human parathyroid adenoma cells with special refernce to calcium sensing ability and the hormone secretion."Res Commun Mol Pathol Pharmacol. 106. 87-96 (1999)

Y.Horikawa：“钙进入阻滞剂对人甲状旁腺腺瘤细胞的体内影响，特别是钙感应能力和激素分泌。”Res Commun Mol Pathol Pharmacol。