甲状腺刺激ホルモン受容体遺伝子の発現調節機構に関する研究

甲状腺刺激ホルモン(TSH)受容体遺伝子の発現調節機構を明らかにするため、私どもはラットTSH受容体遺伝子のプロモーター領域の解析を続けてきた。これまでの研究により、この遺伝子のプロモーターは翻訳開始点から上流約220bpまでの領域がプロ-モーター活性の発現自体に重要であるばかりでなく、(1)この遺伝子の甲状腺細胞特異的発現、(2)TSH/cAMPシグナルによる転写活性の一過性増強とその後の抑制、(3)インスリン/IGF-1による転写活性の増強などに重要であることを明らかにし、この領域を"minimal promoter region"と呼称している。この領域内に存在し上述の発現調節に関与するcis-acting elementとそれに結合する蛋白因子の性状を明らかにした。すなわち、(1)プロモーター活性発現に必須で、constitutive enhancerとして機能するcAMP応答領域(CRE)、(2)CREの機能を抑制することによりプロモーター活性を抑制している繰り返し配列とこの配列に結合する2種類の因子、(3)甲状腺特異的転写因子TTF-1の結合領域、(4)インスリン応答領域とこれに結合する因子(TIFs)、および(5)TTF-1と共同してDNAに結合し転写を増強する因子などである。ついで、自己免疫性甲状腺炎の発症に関与すると考えられるインターフェロンγ(IFN-γ)の甲状腺細胞に及ぼす影響を明らかにするため、TSH受容体遺伝子のプロモーター活性に対する効果を検討した。IFNγは特異的にTSH受容体のプロモーター活性を抑制することを明らかにし、この抑制効果は上述のTTF-1のDNA結合を減弱させることがその一因であることをゲルシフト解析により示した。TTF-1のmRNA発現量および蛋白量には変化がなく、TTF-1のDNA結合量の低下の機序は、IFN-γによるTTF-1の結合親和性の低下であることを明らかにした。

甲状腺刺激ホルモン(TSH)受容体遺伝子の発現調節機構を明らかにするため、私どもはラットTSH受容体遺伝子のプロモーター領域の解析を続けてきた。これまでの研究により、この遺伝子のプロモーターは翻訳開始点から上流約220bpまでの領域がプロ-モーター活性の発現自体に重要であるばかりでなく、(1)この遺伝子の甲状腺細胞特異的発現、(2)TSH/cAMPシグナルによる転写活性の一過性増強とその後の抑制、(3)インスリン/IGF-1による転写活性の増強などに重要であることを明らかにし、この領域を"minimal promoter region"と呼称している。この領域内に存在し上述の発現調節に関与するcis-acting elementとそれに結合する蛋白因子の性状を明らかにした。すなわち、(1)プロモーター活性発現に必須で、constitutive enhancerとして機能するcAMP応答領域(CRE)、(2)CREの機能を抑制することによりプロモーター活性を抑制している繰り返し配列とこの配列に結合する2種類の因子、(3)甲状腺特異的転写因子TTF-1の結合領域、(4)インスリン応答領域とこれに結合する因子(TIFs)、および(5)TTF-1と共同してDNAに結合し転写を増強する因子などである。ついで、自己免疫性甲状腺炎の発症に関与すると考えられるインターフェロンγ(IFN-γ)の甲状腺細胞に及ぼす影響を明らかにするため、TSH受容体遺伝子のプロモーター活性に対する効果を検討した。IFNγは特異的にTSH受容体のプロモーター活性を抑制することを明らかにし、この抑制効果は上述のTTF-1のDNA結合を減弱させることがその一因であることをゲルシフト解析により示した。TTF-1のmRNA発現量および蛋白量には変化がなく、TTF-1のDNA結合量の低下の機序は、IFN-γによるTTF-1の結合親和性の低下であることを明らかにした。