細胞内薬理動態からみた悪性腫瘍の化学療法の研究

细胞内药效学视角下恶性肿瘤化疗研究

• 批准号: 06671082
• 负责人: 中村 徹
• 金额: $ 0.7万
• 依托单位: 福井医科大学
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• 财政年份: 1994
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1994 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-06671082/
• 关键词: Leukemia chemotherapy; Intracellular pharmacology; ara-C; Ladder DNA fragmentation; Apoptosis

従来,抗白血病剤の効果は血中薬剤濃度(C)とその持続時間(T)との積,すなわちCxTや薬剤濃度曲線下面積(AUC)によって表されてきた。しかし,抗白血病剤が作用するのは細胞内の活性型であり,その生成は血中薬剤濃度とは必ずしも平行しない。そこで本研究では白血病細胞内における活性型の生成を測定し,そのAUCによって抗白血病剤の合理的投与法や組み合わせを検討した。L1210細胞またはHL60細胞の浮遊液にcytosine arabinoside(ara-C)を加えてincubateすると,細胞内薬剤濃度は数分で培地中薬剤濃度を凌駕して上昇した。細胞内の薬剤は殆どすべてがara-CTPでありfreeのara-Cは存在しないので,培地中のara-Cはかなり低濃度でも細胞に取り込まれ,速やかにara-CTPに活性化され細胞内に貯留すると考えられる。従ってara-C投与時には血漿中のCが上昇が低くてもTの長いほうが細胞内活性型濃度は高くなると考えられる。behenoyl ara-Cやstearyl ara-CMPのごときmasked compoundはara-Cを徐放するのでCが低い割合には細胞内活性型の生成は多い。また,細胞浮遊液にあらかじめ6-mercaptopurineまたは6-thioguanineを加えると,cytidine deaminaseの生成を抑制してara-Cの不活性化が減少し,細胞内ara-CTPの生成が増加した。さらにara-C中等量療法時に相当する10μg/mlの濃度ではladder DNA fragmentationを生じ,apoptosisによる細胞死が加わることも明らかにされた。他方,ara-Cとdaunorubicin(DNR)とを作用させた上記白血病細胞のflowcytometryによると,ara-C→DNRの順序に作用させたほうがその逆の順序に作用させるよりG_1細胞の生成が少なく,次細胞周期へのprogressionが少ないこと,すなわち増殖抑制効果が強いことが解った。これらの所見は白血病の化学療法に際してara-Cの抗腫瘍効果を増強するための使用法の適正化に有力な示唆を与えるものである。

In recent years, the effect of antileukemic agents is expressed as the product of drug concentration (C) and duration (T) in blood, and the area under the drug concentration curve (AUC). The anti-leukemia agent has an effect on the active form of the cell, and the concentration of the agent produced in the blood must be parallel. In this study, we will determine the production of active forms in leukemia cells and discuss the rational delivery method and combination of anti-leukemia agents based on AUC. When cytosine arabinoside(ara-C) was added to the suspension of L1210 cells and HL60 cells, the intracellular concentration of the chemical increased several times over that of the culture medium. Ara-CTP is free and ara-C is present in cells. Ara-C is present in cells at low concentrations in culture. Ara-CTP is activated and stored in cells. When ara-C is administered, C in plasma increases, T increases, and intracellular concentrations of active forms increase. Behenoyl ara-C and aryl ara-CMP are not masked. The production of cytidine deaminase was inhibited and ara-C inactivation decreased by the addition of 6-mercaptopurine and 6-thioguanine to the cytosuspension, while the production of intracellular ara-CTP increased. The concentration of ara-C at moderate dose therapy is equivalent to 10μg/ml, resulting in ladder DNA fragmentation,apoptosis and cell death. The other side,ara-C and daunorubicin(DNR), act on leukemia cell flowcytometry,ara-C→DNR, act on leukemia cell flowcytometry,ara-C→DNR, act on leukemia cell flowcytometry,ara-C→DNR, act on leukemia cell flowcytometry, ara-C → DNR. These findings have led to an increase in the anti-tumor effect of ara-C in leukemia chemotherapy, and to the use of appropriate methods to correct it.

项目成果

Liu,YP.: "Effect of harringtonine on apoptotic cell death and cell cycle progression in human leukemia HL60 cells." Anticancer Research. 14. 1509-1516 (1994)

Liu，YP.：“三尖杉酯碱对人白血病 HL60 细胞凋亡细胞死亡和细胞周期进展的影响。”

中村 徹: "全身性腫瘍としての白血病の化学療法,最近の進歩." 日本内科学会雑誌. 83. 125-131 (1994)

Toru Nakamura：“白血病作为全身性肿瘤的化疗的最新进展。”日本内科医学会杂志 83. 125-131 (1994)

Uraski,Y.: "Circumvention of daunorubicine resistance by a new tamoxifen derivative,toremfene,in multidrug-resistant cell line." Japanese Journal of Cancer Research. 85. 659-664 (1994)

Uraski,Y.：“通过一种新的他莫昔芬衍生物托瑞芬在多重耐药细胞系中规避柔红霉素耐药性。”

Kawai,Y.: "Modulation of the effect of 1-β-D-arabinofuranosylcytosine by 6-mercaptopurine in L1210 cells." Japanese Journal of Cancer Research. 85. 978-985 (1994)

Kawai, Y.：“L1210 细胞中 6-巯基嘌呤对 1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶的调节”，《日本癌症研究杂志》85. 978-985 (1994)。

Fukushima,T.: "Influence of idarubicinol on the antileukemic effect of idarubicin." Leukemia Research. 18. 943-947 (1994)

Fukushima,T.：“伊达比星醇对伊达比星抗白血病作用的影响。”