新しい鎮痛薬の脊髄レベルでの適用-脊髄内疼痛伝達に対するアデノシン受容体作動薬、ヒスタミン受容体拮抗薬およびシクロオキシゲナーゼ抑制薬の作用-

新型镇痛药在脊柱水平的应用——腺苷受体激动剂、组胺受体拮抗剂和环氧合酶抑制剂对脊柱内疼痛传递的影响——

基本信息

批准号：
07671636
负责人：
太田善博
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
财政年份：
1995
资助国家：
日本
起止时间：
1995 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

鎮痛薬であるシクロオキシゲナーゼ抑制薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、およびアデノシン受容体作動薬の脊髄疼痛伝達系に対する抑制効果を、新生児ラット遊離脊髄標本を用い解析した。胸髄以下の脊髄を遊離し、酸素化した人工脳脊髄液で灌流した記録槽に固定した。腰髄後根の電気刺激により、前根に運動機能の指標となる単シナプス反射電位(MSR)と侵害受容反射である緩徐前根電位(sVRP)が誘発される。灌流液中に薬物を投与しMSRおよびsVRPの変化率を解析した。シクロオキシゲナーゼ抑制薬のインドメタシンおよびジクロフェナクは低濃度(50μM以下)ではMSRには影響せず、sVRPを用量依存性、可逆性に抑制し、その50%抑制濃度は、それぞれ58.9±6.9μMおよび49.7±2.9μMであった。この抑制はナロキソンで拮抗されなかったことからオピオイド受容体は関与していないと推測された。ヒスタミンH1受容体拮抗薬のジフェンヒドラミン(1〜100μM)およびH2受容体拮抗薬のラニチジン(1nM〜μM)はsVRPを用量依存性、可逆性に抑制した。アデノシンおよびアデノシン3燐酸(ATP)は低濃度(60nM以下)ではsVRPを用量依存性に抑制した。高濃度ではMSRも抑制した。この抑制は選択的A1受容体作動薬で誘発され、A2受容体作動薬では認められなかったことから、脊髄侵害受容の抑制にはA1受容体がより特異的に関与していることが解明できた。本研究により、シクロオキシゲナーゼ抑制薬、ヒスタミン受容体拮抗薬、アデノシン受容体作動薬は、脊髄レベルで侵害受容反射を直接抑制することにより鎮痛作用をもたらし、低濃度では運動機能に影響しないことが明らかとなった。今後、これら薬物の脊髄投与における安全性を検討する必要がある。

使用新生大鼠的无脊髓标本分析了镇痛性环氧酶抑制剂，组胺受体拮抗剂和腺苷受体激动剂对脊柱疼痛传播系统的抑制作用。释放下脊髓并将其固定在记录储罐中，并用含氧人造脑脊液灌注。对腰绳背的背根的电刺激诱导单突触反射电位（MSR），这是运动功能和缓慢的前根电位（SVRP）的指标，这是伤害感受反射的。将药物施用到灌注液中，以分析MSR和SVRP的变化速率。环氧合酶抑制剂吲哚美辛和双氯烯酸在低浓度（<50μm）下不影响MSR，并抑制了SVRP剂量依赖性和可逆性，分别为50％的抑制浓度，分别为58.9±6.9μm和49.7±2.9μm。纳洛酮没有拮抗这种抑制作用，并且推测不涉及阿片类药物受体。组胺H1受体拮抗剂二苯胺（1-100μM）和H2受体拮抗剂ranitidine（1 nm-μm）剂量依赖性地抑制了SVRP。腺苷和三磷酸腺苷（ATP）剂量依赖性地抑制了低浓度（小于60 nm）的SVRP。高浓度也抑制了MSR。这种抑制是由选择性A1受体激动剂而不是A2受体激动剂诱导的，并且阐明了A1受体更具体地参与抑制脊柱伤害感受。这项研究表明，环氧酶抑制剂，组胺受体拮抗剂和腺苷受体激动剂直接在脊髓水平下直接抑制伤害感受反射，从而导致镇痛作用，在低浓度下，它不会影响运动功能。将来，有必要在脊髓给药中考虑这些药物的安全性。