神経変性疾患におけるタウ蛋白の蓄積機構

神经退行性疾病中tau蛋白积累的机制

• 批准号: 16015337
• 负责人: 長谷川 成人
• 金额: $ 3.84万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16015337/
• 关键词: タウ; 線維形成; 封入体; ユビキチン; FTDP-17; 微小管; ピック病; 進行性核上性麻痺

(1)タウオパチー脳に蓄積するタウの翻訳後修飾とプロテアーゼ耐性中心領域の解析アルツハイマー病、ピック病、皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、FTDP-17などのタウオパチー剖検脳の蓄積タウをトリプシン処理してウエスタンブロット解析した結果、それぞれの疾患に特徴的なバンドパターンが検出された。それぞれのバンドをプロテインシーケンサー、MALDI-TOF/MSにより解析し、各種疾患に蓄積するタウ線維の中心領域を同定した。(2)神経系細胞におけるタウの過剰発現と封入体形成の観察マウス神経系培養細胞にヒトのタウを過剰発現することで、封入体様のタウの凝集体が形成されることを観察した。この封入体は抗ユビキチン抗体やタウのリン酸化酵素の一つであるGSK3の抗体にも陽性を示した。(3)新規タウ遺伝子変異の変異効果英国のFTDP-17患者に新規に発見されたタウ遺伝子の変異(Q336R)を導入した3リピート、4リピートタウを大腸菌に発現、精製し、微小管重合能を野生型と比較した。その結果、変異を導入したものの方が、野生型に比べてわずかに微小管結合能が高い傾向が示された。(4)タウの線維化阻害剤の探索とその阻害機構の解析Aβ、抗プリオン凝集阻害作用などが報告されている化合物を含む9系統40種類の化合物について、電子顕微鏡観察、チオフラビンSの蛍光、遠心によるサルコシル不溶性タウの検出の3種類のアッセイ法を用いてin vitroのタウの線維化抑制効果を検討した。その結果、3系統の化合物にタウの線維化抑制効果が観察され、興味深いことに抑制効果を示した化合物はβペプチドの凝集に対してもの強い阻害効果を示し、これらに共通の分子機構があることを強く示唆した。

(1)The analysis of the tolerance center field of FTDP-17, the accumulation of FTDP-17, the post-conversion modification of FTDP-17, the analysis of FTDP-17, the diagnosis of FTDP-17 The central areas of line maintenance where the equipment can be used for technical support, MALDI-TOF/MS analysis, and accumulation of various diseases have been determined. (2)Observation of the formation of an envelope in cultured cells of the nervous system The capsule is anti-GSK antibody positive for GSK3. (3)The new regulation was found in FTDP-17 patients, and the new regulation was introduced into E. coli development, purification, and microtube recombination. The results showed that the microtubule binding energy of wild type was higher than that of wild type. (4)Aβ, anti-aggregation and inhibition effect were reported in the study of compounds containing 9 systems and 40 kinds of compounds, electron microscopy, fluorescence and remote detection of insoluble compounds in vitro. As a result, the linear inhibition effect of the three systems of compounds was observed, and the inhibition effect was shown. The strong inhibition effect of the three systems of compounds was shown.

项目成果

Stress-and mitogen-induced phosphorylation of the synapse-associated protein SAP90/PSD95 by activation of SAPK3/p38g and ERK1/ERK2.

通过激活 SAPK3/p38g 和 ERK1/ERK2，应激和丝裂原诱导突触相关蛋白 SAP90/PSD95 磷酸化。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Biochem J 380
• 作者: Sabio G;Hasegawa M;Goedert M;Garner C;Cuenda A;et al.
• 通讯作者: et al.

Accumulation of phosphorylated alpha-synuclein in the brain and peripheral ganglia of patients with multiple system atrophy.

• 发表时间: 2004
• 期刊: Acta neuropathologica
• 影响因子: 12.7
• 作者: M. Nishie;F. Mori;Hideo Fujiwara;M. Hasegawa;M. Yoshimoto;T. Iwatsubo;H. Takahashi;K. Wakabayashi

Inhibition of heparin-induced tau filament formation by phenothiazines, polyphenols, and porphyrins

• DOI: 10.1074/jbc.m408714200
• 发表时间: 2005-03-04
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Taniguchi, S;Suzuki, N;Hasegawa, M
• 通讯作者: Hasegawa, M

Phosphorylated alpha-synuclein in normal mouse brain.

正常小鼠大脑中磷酸化的α-突触核蛋白。

• 发表时间: 2004
• 期刊: FEBS Lett 572
• 作者: Hirai Y;Fujita SC;Iwatsubo T;Hasegawa M
• 通讯作者: Hasegawa M

Alterations in human tau transcripts correlate with those of neurofilament in sporadic tauopathies

• DOI: 10.1016/j.neulet.2004.01.060
• 发表时间: 2004-04-15
• 期刊: NEUROSCIENCE LETTERS
• 影响因子: 2.5
• 作者: Umeda, Y;Taniguchi, S;Hasegawa, M
• 通讯作者: Hasegawa, M