疾患特異的な新規シヌクレイン凝集制御因子の同定とそのメカニズムの解明

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パーキンソン病（PD）や多系統萎縮症（MSA）など複数の神経変性疾患を総称するシヌクレイノパチーには、細胞内におけるα-シヌクレイン（α-syn）の凝集・蓄積が知られているが、各疾患を特徴づける機構については解明されていない。近年、各疾患におけるα-syn凝集体の構造が異なることが報告されたことから、各疾患のα-syn凝集体構造に対して、それぞれ特徴的な制御因子が存在していることが考えられた。本研究においては、このような疾患特異的制御因子の同定とそのメカニズムを解明することを目的として研究を遂行し、以下の結果を得た。本年度は、これら疾患特異的制御因子を同定するため、リコンビナントおよび各疾患患者の死後脳から抽出されたα-syn凝集体やCRISPR/Cas9システムを用いて、ゲノムワイドスクリーニングを行った。その結果、合計19,112個の遺伝子の中から、リコンビナントα-synの凝集を促進する候補遺伝子48個、抑制する候補遺伝子57個、MSA患者由来α-synの凝集を促進する候補遺伝子49個、抑制する候補遺伝子43個を同定した。更にスクリーニングの結果をもとにして、遺伝子オントロジー解析により各候補遺伝子を分類して比較したところ、それぞれの凝集体の促進と抑制に関与するパスウェイが異なることが明らかとなった。これらの結果はα-syn の構造によって異なる制御因子が存在することを示しており、これらの候補分子が疾患特異的な病態制御に関与している可能性が考えられる。今後はこれら候補遺伝子の効果をバリデーションし、それぞれα-syn凝集体を抑制、促進する制御因子を同定し、その疾患特異的凝集制御機構を解析する。