細胞傷害性T細胞性自己免疫筋炎モデル確立と自然免疫活性化による疾患再燃機構の解明

细胞毒性T细胞自身免疫性肌炎模型的建立及先天免疫激活疾病发作机制的阐明

基本信息

批准号：
22890053
负责人：
沖山奈緒子
金额：
$ 1.96万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2011
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22890053/
关键词：
自己免疫性筋炎 CD8エピトープ自然免疫活性化

项目摘要

多発性筋炎は、CD8陽性細胞傷害性T細胞(CTL)が筋傷害を起こすと言われている、自己免疫性筋炎である。我々が開発したC-protein induced myositis(CIM)という自己免疫性筋炎のマウスモデルは、CTLが筋を傷害している。今回、CIMマウスのリンパ節細胞のCD8T細胞のみで筋炎を養子移入出来ることを見出した(T.Sugihara, N.Okiyama et al., Arthritis and Rheumatism, 2010)。CIMは、骨格筋C蛋白断片をアジュバントとともに免疫して誘導するが、このうち、major histocompatibility complex (MHC)クラスIに結合する可能性の高い24個の候補配列でのRMA-S細胞を用いたMHCクラスI結合能検査では、アミノ酸配列399-406(HILIYSDV)が、高い結合能を示し、HILIYSDV提示骨髄誘導性樹状細胞を移入したマウスでは、CD8除去抗体によって抑制される筋炎を発症した。また、HILIYSDV誘導性筋炎マウスのリンパ節細胞には、ELISPOTにより、HILIYSDV刺激でIFNYを産生するCD8T細胞が存在した。以上のように、単一ペプチド誘導性CD8制御性実験的筋炎の新規モデルマウスを確立することが出来た。また、CIMの自然治癒機構には、C蛋白へのトレランス機構は関与していなかった。一方で、CIM自然治癒後でも、アジュバント投与による筋組織局所自然免疫活性化のみでCIMが再燃することにより、CIMの成立には、筋特異的自己反応性T細胞の存在のみならず、局所の自然免疫活性化の協同が必須であると考えられた。CIMマウスリンパ節細胞の養子移入筋炎は、レシピエントへの炎症性サイトカイン標的療法のみで抑制され、この仮説を裏付ける。以上のことは、疾患の維持・再燃への自然免疫活性化の関与を示すと考えられる。

多聚肌炎是自身免疫性肌炎，据说会导致CD8阳性细胞毒性T细胞（CTL）肌肉损伤。我们开发了一种称为C蛋白诱导肌炎（CIM）的自身免疫性肌炎的小鼠模型，CTL会损伤肌肉。我们现在发现，CD8T细胞可以在CIM小鼠的淋巴结细胞中采用肌炎（T. Sugihara，N。Okiyama等人，关节炎和风湿病，2010年）。 CIM immunizes skeletal muscle C protein fragments with adjuvants, and in MHC class I binding ability tests using RMA-S cells with 24 candidate sequences that are likely to bind to major histocompatibility complex (MHC) class I showed that amino acid sequence 399-406 (HILIYSDV) exhibited high binding ability, and mice transferred with HILIYSDV-presenting myeloid-induced dendritic细胞发生肌炎被CD8缺失的抗体抑制。此外，在HiliySDV诱导的HiliysDV刺激时产生IFNY的CD8T细胞通过ELISPOT诱导的肌炎小鼠。如上所述，建立了具有单肽诱导的CD8调节实验性肌炎的新型小鼠的新模型。此外，C蛋白的耐受性机制不参与CIM的自然愈合机制。另一方面，即使在CIM自然愈合后，CIM也仅通过辅助给药的局部先天免疫激活而复发，而在局部先天免疫激活中的合作也被认为是CIM的建立必不可少的，不仅存在其肌肉特异性自动反应性T细胞，而且还存在局部先天性免疫激活。 CIM小鼠淋巴结细胞的采用转移肌炎被炎性细胞因子的靶向治疗抑制了接受者，从而支持了这一假设。上述可以表明先天免疫激活参与疾病的维持和复发。