新しい多発性筋炎モデルマウスを用いた至適抗サイトカイン療法の開発

使用新的多发性肌炎小鼠模型开发最佳的抗细胞因子疗法

基本信息

批准号：
08J00447
负责人：
沖山奈緒子
金额：
$ 0.77万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

自己免疫性筋炎には、多発性筋炎(PM)や皮膚筋炎(DM)があり、近位筋を中心に筋力低下を来たし、嚥下障害や呼吸障害を起こす。副腎皮質ステロイドを主とした非特異的免疫抑制療法で治療されているが、副作用顕在化や治療抵抗性の症例もあり、より選択的な治療法の開発が望まれる。病態解析・新治療開発には疾患モデル動物が有用であるが、既存の筋炎モデルマウス(Experimental autoimmune myositis ; EAM)は、筋線維が自然変性するSJL/Jマウスにしか発症させることが出来ず、真の自己免疫性筋炎モデルとはなりえず、また、細胞傷害性T細胞(CTL)が主体となるPMとは、病態が異なる。そこで我々は、遺伝子組み換え骨格筋C蛋白断片にて、B6マウスに実験的筋炎モデル(C蛋白誘導性筋炎:CIM)を開発した(T.Sugihara, et al.Arthitis Rheum.2007)。昨年度は、CIMへのIL-6標的治療などを行ったが、今年度は、その成果を論文化(N.Okiyama, et al.Arthritis Rheum.2009)するとともに、CIMでは、PMと同様に、CD8陽性CTLがEffector細胞であることを、パーフォリンやMHC class Iの欠損マウス、CIMのCD8T細胞養子移入系を用いて示した(T.Sugihara, N.Okiyama, et al.Arthitis Rheum.revised)。また、CIM誘導性C蛋白断片のうちで、あるCD8エピトープが、骨髄誘導性樹状細胞移入系を用いて、単独で実験的筋炎を誘導できることを見出し(未発表)、CIMモデルを洗練化して、CTLによる自己免疫性筋炎の病態解明に有用なものとし、治療法開発への端緒としている。

自身免疫性肌炎包括多发性肌炎（PM）和皮肌炎（DM），这会导致肌肉无力，主要是在近端肌肉中，导致吞咽和呼吸问题。尽管用非特异性免疫抑制治疗主要使用皮质类固醇治疗，但在某些情况下，副作用表现出来并具有耐药性，并且希望开发更多选择性的治疗方法。尽管疾病模型动物对新疗法的病理分析和开发很有用，但现有的肌炎模型小鼠（EAMS）只能在SJL/J小鼠中出现症状，具有自然的肌炎纤维退化，并且不能成为真正的自身免疫性肌炎模型，其病理学与PMS不同，这主要是细胞毒性的T细胞（CTLS）。因此，我们使用转基因骨骼肌C蛋白片段开发了B6小鼠中B6小鼠中的实验性肌炎模型（C蛋白诱导的肌炎：CIM）（T. Sugihara等人，Ry.Arthiitisrheum。2007）。 Last year, we conducted IL-6 targeted treatment for CIM, but this year, we discussed the results (N. Okiyama, et al. Arthritis Rheum. 2009), and in CIM, we demonstrated that CD8-positive CTLs are Effector cells, just like PM, using perforin, MHC class I-deficient mice, and adoptive transfer of CIM CD8T cells (T. Sugihara, N. Okiyama,等等。此外，在CIM诱导的C蛋白片段中，CD8表位可以使用髓样诱导的树突状细胞转移系统（未发表）单独诱导实验性肌炎，并完善了CIM模型，以使其有助于阐明CTL的自身免疫性肌感病理，并且是CTL的自身免疫性肌炎的病理学，并且是治疗的起点。