プロテアソーム：相分離とユビキチンが拓く生理病態学

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研究代表者は、巨大で複雑なタンパク質分解酵素であるプロテアソームの構造と機能に関する基礎研究を推進してきた。本研究では、（1）タンパク質相分離が駆動するプロテアソーム動態とプロテオスタシス制御機構と（2）ユビキチン分岐鎖の分子機能に着目した課題を遂行している。本年度、（1）について、ATP枯渇ストレスで形成するユビキチン・プロテアソーム液滴の解析を行い、本液滴が相転移で形成するハイドロゲル様の性質を持ち、細胞毒性を示すこと、すなわち神経変性疾患など広範の疾病で観察されるユビキチン封入体に類似することを明らかにした。また、液滴の効率的な形成にはE3ユビキチンリガーゼであるUBE3AやUBR5を、解離にはp97 ATPaseや脱ユビキチン化酵素を必要とすることを明らかにした。興味深いことに、ユビキチンに結合するプロテアソーム構成サブユニットの発現低下により、ユビキチン化基質自体の液滴化が阻害されたことから、プロテアソームがユビキチン化基質の相分離を亢進させる、相分離ドライバーである可能性が示唆された。また、培養細胞レベルでのユビキチン封入体の解析系の構築を目的に、神経変性疾患の病原性遺伝子TDP43をモデル基質とした実験系作出に着手した。（2）について、E3ユビキチンリガーゼcIAPを利用した標的タンパク質分解誘導剤の分子機構を解析し、その効率的な標的タンパク質分解には、K63鎖からK11鎖とK48鎖が枝分かれしたK11/K48/K63分岐鎖が重要であることを明らかにした（Nat Chem Biol 2023）。