プロテアソームによる細胞周期と免疫始動制御

蛋白酶体对细胞周期和免疫激活的控制

• 批准号: 08267202
• 负责人: 田中 啓二
• 金额: $ 9.6万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08267202/
• 关键词: プロテアソーム; ユビキチン; タンパク質分解; 細胞周期; 免疫識別; 抗原プロセシング; サイクリン; CDKキナーゼ

プロテアソームは分子量約200万の巨大な蛋白分解酵素複合体であり、ユビキチン化蛋白質を選択的に分解する真核生物のATP依存性プロテアーゼである。最近、ユビキチン・プロテアソーム依存性の蛋白分解が、細胞周期のG1/S期転移およびM期進行に重要な役割を演じていることが判明し、国内外で脚光を浴びている。我々は、細胞周期因子として遺伝学的方法で単離した酵母遺伝子NIN1 (nuclear intergrity 1)がプロテアソームを構成するサブユニットの一つであることを証明し、NIN1の温度感受性変異株nin1-1を用いた解析からプロテアソームがG1/S期転移とM期進行の制御に関与すること、そしてその分子機構がCDK/サイクリン・キナーゼの活性化であることを明らかにした。さらに、NIN1(ヒトp31サブユニット)の温度感受性変異株nin1-1のマルチコピー抑圧遺伝子として分離したSUN1とSUN2(suppressor of nin1-1)もこの蛋白キナーゼの活性抑制に関与していることを見出した。これらの結果から、プロテアソームが遺伝情報の複製開始や染色体の凝縮・分配に関与する因子群の代謝的安定性を支配して細胞周期制御に必須な役割を果たしていることが示唆された。一方ごく最近、プロテアソームは内在性抗原のプロセシング酵素であることが判明し、自己と非自己の免疫識別を実行する酵素であることが証明された。我々はインターフェロン-γ(IFN-γ)がプロテアソームを構成する三種のペア-サブユニットの分子内置換を誘導して、“免疫プロテアソーム"を造成し、内在性抗原のプロセシング反応を加速することを提案した。さらに、免疫プロテアソームの遺伝子座の決定から、MHC遺伝子領域が太古の染色体重複によって造成されたことを発見し、抗原提示担当遺伝子群の起源と分子進化に関する新しい仮説を提唱した。本年度はさらにIFN-γ誘導型の新たなプロテアソーム活性化因子PA28がプロテアソームによって生成される抗原ペプチドの「長さ」と「配列」の決定に重要な役割を演じていることを証明した。これらの研究成果は、特異適なキラーT細胞を任意に誘導・増幅することが可能な免疫識別システムの開発に大きく貢献すると思われる。

プ ロ テ ア ソ ー ム は molecular weight about 2 million の huge な protein decomposing enzyme complex で あ り, ユ ビ キ チ ン mineralization protein を sentaku に decomposition す る eukaryotes の ATP dependency プ ロ テ ア ー ゼ で あ る. Recently, ユ ビ キ チ ン · プ ロ テ ア ソ ー ム dependency の の protein decomposition が, cell cycle G1 / S phase planning move お よ び M phases に cut を play important な service じ て い る こ と が.at し, light を で foot bath at home and abroad び て い る. I 々, the cell cycle factor と て て 伝 method of 伝 isolation で単 た た yeast 伝 NIN1 (nuclear intergrity) 1) が プ ロ テ ア ソ ー ム を constitute す る サ ブ ユ ニ ッ ト の a つ で あ る こ と を し, NIN1 の temperature sensitivity - different strains を NIN1-1 with い た parsing か ら プ ロ テ ア ソ ー ム が stage G1 / S planning move と M for の suppression に masato and す る こ と, そ し て そ の molecular institutions が CDK / サ イ ク リ ン · キ ナ ー ゼ の activeness Youdaoplaceholder0 に とを Ming ら に に た. さ ら に, NIN1 (ヒ ト p31 サ ブ ユ ニ ッ ト) の temperature sensitivity - different strains NIN1-1 の マ ル チ コ ピ ー 圧 suppression posthumous son 伝 と し て separation し た SUN1 と SUN2 (suppressor of NIN1-1) も こ の protein キ ナ ー ゼ の activity of に masato and し て い る こ と を shows し た. こ れ ら の results か ら, プ ロ テ ア ソ ー ム が heritage 伝 intelligence の duplicate の や chromosome condensation, allocate に masato and す る factor group of の metabolic stability を dominate し て cell cycle suppression に must cut を な service fruit た し て い る こ と が in stopping さ れ た. One party ご く recently, プ ロ テ ア ソ ー ム は internality antigen の プ ロ セ シ ン グ enzyme で あ る こ と が.at し, oneself と he の immune recognition を line be す る enzyme で あ る こ と が prove さ れ た. I 々 は イ ン タ ー フ ェ ロ ン - gamma (IFN - gamma) が プ ロ テ ア ソ ー ム を constitute す る three の ペ ア - サ ブ ユ ニ ッ ト の intramolecular substitution を induced し て, "immune プ ロ テ ア ソ ー ム" を し and internality antigen の プ ロ セ シ ン グ anti 応 を accelerate す る こ と を proposal し た. さ ら に, immune プ ロ テ ア ソ ー ム の heritage 伝 stroma の decided か ら, traces of MHC 伝 sub-fields が swire の duplication に よ っ て caused さ れ た こ と を 発 し, antigen prompt bear heritage 伝 subgroup の origin と molecular evolution に masato す る new し い 仮 says the を sing し た. This year は さ ら に IFN - gamma induced の new た な プ ロ テ ア ソ ー ム activation factor PA28 が プ ロ テ ア ソ ー ム に よ っ て generated さ れ る antigen ペ プ チ ド の "long さ" と "arrangement" の decided to cut を play important な に service じ て い る こ と を prove し た. は こ れ ら の research results, specific optimal な キ ラ ー t-cell を arbitrary に induction, rights of す る こ と が may な immune recognition シ ス テ ム の open 発 に big き く contribution す る と think わ れ る.

项目成果

Tanaka,K: "Prepatation of protasomes. in ″Cell Biology : A Laboratory Hand book″ 2nd edition" Academic Press,New York (in press), (1997)

Tanaka, K：“蛋白酶体的制备。《细胞生物学：实验室手册》第 2 版”学术出版社，纽约（正在印刷中），（1997 年）

Yokota,K: "Molecular cloning of cDNA encoding a largest regulatory subunit P112 of the human 265 proteasome and functional aalysis of its homolog sen3p in budding mnit" Mol.Biol.Cell. 7. 853-870 (1996)

Yokota,K：“编码人类 265 蛋白酶体最大调节亚基 P112 的 cDNA 的分子克隆及其在出芽 mnit 中同源 sen3p 的功能分析”Mol.Biol.Cell。

Kasahara,M: "Chromosomal localization of the proteasone Z subunirgene reveals an ancient chromosomal dwplication involring the major histocom patibility complex" Proc, Natl. Acad. Sci. USA.93. 9096-9101 (1996)

Kasahara，M：“蛋白酶 Z subunirgene 的染色体定位揭示了涉及主要组织相容性复合体的古老染色体重复”Proc，Natl。

Kawahara,H and Tanaka,K: "Proteasomes : The protein death machinery in ″Structure and Function of Molecular chaperones : The Role of chaperones in the Life Cycle of Proteins″" Marcel Dekker (in press), (1997)

Kawahara, H 和 Tanaka, K：“蛋白酶体：“分子伴侣的结构和功能：伴侣在蛋白质生命周期中的作用”中的蛋白质死亡机制”Marcel Dekker（出版中），（1997 年）

Coux, O: "Saructure and functions of the 20s and 26s proteasames" Annu.Rev.Biochem. 65. 801-847 (1996)

Coux, O：“20s 和 26s 蛋白酶的结构和功能”Annu.Rev.Biochem。