Elucidation of regulation mechanisms of immune surveillance and tolerance by spatial multi-scale analysis of cancer

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本研究では、がん抗原に対する免疫寛容状態から免疫監視が再起動される機序の本態解明を進めている。特に免疫細胞と標的細胞（がん細胞）が直接相互作用するがん組織の微小環境に焦点を当てて検討を進めた。免疫寛容に重要な免疫抑制細胞である制御性T細胞は、多様ながん種のがん組織の微小環境で、がん細胞に多数含まれる自己抗原（制御性T細胞は自己抗原を高親和性のT細胞受容体で認識している）に暴露される。これにより活性化、分化し、免疫抑制活性が高まることを明らかにした。具体的には、抗原未感作のナイーブな制御性T細胞が、末梢循環からがん組織内へ移行する過程で活性化する時間的な変化を複数の肺がん患者の末梢血、肺正常組織、肺腫瘍組織を収集して制御性T細胞を抽出し、一細胞レベルで分子発現およびエピゲノム制御の変化について解析した。末梢血中のナイーブ制御性T細胞、末梢血中で抗原により感作された活性化制御性T細胞、がん組織の微小環境に存在する活性化制御性T細胞は、それぞれ異なる特徴的な遺伝子発現プロファイルを示した。特にがん組織に浸潤していた活性化制御性T細胞は、CTLA-4、ICOS、EBI3などの制御性T細胞活性化に関わることが報告されている遺伝子を発現亢進していることが示された。またこれらの分化を調節するキーとなる転写因子を解析し、BATFがキーとなる転写因子であることを解明した。マウスモデルにおいてBATFの分子発現を制御性T細胞で選択的に欠損させると、制御性T細胞ががん組織に浸潤、活性化できないことからがん抗原に対する免疫監視が継続し、腫瘍増殖が抑制されることを明らかにした。以上より、免疫寛容に重要な働きをする制御性T細胞の活性化機構から免疫寛容調節の一端を解明した。