Elucidation of regulation mechanisms of immune surveillance and tolerance by spatial multi-scale analysis of cancer

通过癌症空间多尺度分析阐明免疫监视和耐受的调节机制

• 批准号: 22H00455
• 负责人: 西川 博嘉
• 金额: $ 27.29万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H00455/
• 关键词: 腫瘍免疫; 免疫寛容; 免疫監視; 空間的解析; 制御性T細胞

本研究では、がん抗原に対する免疫寛容状態から免疫監視が再起動される機序の本態解明を進めている。特に免疫細胞と標的細胞（がん細胞）が直接相互作用するがん組織の微小環境に焦点を当てて検討を進めた。免疫寛容に重要な免疫抑制細胞である制御性T細胞は、多様ながん種のがん組織の微小環境で、がん細胞に多数含まれる自己抗原（制御性T細胞は自己抗原を高親和性のT細胞受容体で認識している）に暴露される。これにより活性化、分化し、免疫抑制活性が高まることを明らかにした。具体的には、抗原未感作のナイーブな制御性T細胞が、末梢循環からがん組織内へ移行する過程で活性化する時間的な変化を複数の肺がん患者の末梢血、肺正常組織、肺腫瘍組織を収集して制御性T細胞を抽出し、一細胞レベルで分子発現およびエピゲノム制御の変化について解析した。末梢血中のナイーブ制御性T細胞、末梢血中で抗原により感作された活性化制御性T細胞、がん組織の微小環境に存在する活性化制御性T細胞は、それぞれ異なる特徴的な遺伝子発現プロファイルを示した。特にがん組織に浸潤していた活性化制御性T細胞は、CTLA-4、ICOS、EBI3などの制御性T細胞活性化に関わることが報告されている遺伝子を発現亢進していることが示された。またこれらの分化を調節するキーとなる転写因子を解析し、BATFがキーとなる転写因子であることを解明した。マウスモデルにおいてBATFの分子発現を制御性T細胞で選択的に欠損させると、制御性T細胞ががん組織に浸潤、活性化できないことからがん抗原に対する免疫監視が継続し、腫瘍増殖が抑制されることを明らかにした。以上より、免疫寛容に重要な働きをする制御性T細胞の活性化機構から免疫寛容調節の一端を解明した。

This study aims to further clarify the state of immune response, immune surveillance, and reactivation mechanisms associated with antigen-related immune responses. In particular, immune cells and target cells interact directly with each other to focus on the microenvironment of the tissue. Immune suppressive cells are important for immune tolerance. Immune suppressive T cells are exposed to the microenvironment of diverse tissues, and most of the cells contain their own antigens (immune suppressive T cells are exposed to their own antigens as high-affinity T cell receptors). The activity, differentiation and immunosuppressive activity of the two enzymes are high. Specific antigen-unresponsive regulatory T cells, peripheral circulation, tissue migration, activation time, collection of regulatory T cells from peripheral blood, normal lung tissue, and lung tumor tissue of multiple lung patients, molecular development of a single cell, and analysis of regulatory transformation. The expression of regulatory T cells in peripheral blood, antigen sensitive activated regulatory T cells in peripheral blood, activated regulatory T cells present in tissue microenvironment, and gene expression with different characteristics are shown. In particular, tissue infiltration and activation of regulatory T cells, CTLA-4, ICOS, EBI3 and regulatory T cell activation are reported to be related to the development of regulatory T cell activation. The analysis of BATF and the analysis of BATF The molecular production of BATF in the immune surveillance system and the inhibition of tumor proliferation in the immune surveillance system can inhibit the immune function of the immune system by inhibiting the immune function of the immune system. The above is an important part of immune regulation. The activation mechanism of T cells is one of the important parts of immune regulation

项目成果

Multicenter Phase II study of atezolizumab monotherapy following definitive chemoradiotherapy in patients with unresectable locally advanced esophageal squamous cell carcinoma (EPOC1802)

不可切除的局部晚期食管鳞状细胞癌患者根治性放化疗后阿特珠单抗单药治疗的多中心 II 期研究 (EPOC1802)

• 发表时间: 2022
• 作者: Hideaki Bando;Shogo Kumagai;Daisuke Kotani,・・・(他16名）・・・Hiroyoshi Nishikawa and Takashi Kojima
• 通讯作者: Daisuke Kotani,・・・(他16名）・・・Hiroyoshi Nishikawa and Takashi Kojima

日本臨牀 第80巻 増刊号8（通巻第1225号）「最新臨床肺癌学 -診断・治療の最新動向-」

Nippon Rinpo第80卷特刊8（第1225卷）“最新临床肺癌-诊断和治疗的最新趋势”

• 发表时间: 2022
• 作者: 野村幸太郎;板橋耕太;西川博嘉
• 通讯作者: 西川博嘉

Genomic determinants impacting the clinical outcome of mogamulizumab treatment for adult T-cell leukemia/lymphoma.

• DOI: 10.3324/haematol.2021.280352
• 发表时间: 2022-10-01
• 期刊: HAEMATOLOGICA
• 影响因子: 10.1
• 作者: Tanaka, Norio;Mori, Seiichi;Kiyotani, Kazuma;Ota, Yuki;Gotoh, Osamu;Kusumoto, Shigeru;Nakano, Nobuaki;Suehiro, Youko;Ito, Asahi;Choi, Ilseung;Ohtsuka, Eiichi;Hidaka, Michihiro;Nosaka, Kisato;Yoshimitsu, Makoto;Imaizumi, Yoshitaka;Iida, Shinsuke;Utsunomiya, Atae;Noda, Tetsuo;Nishikawa, Hiroyoshi;Ueda, Ryuzo;Ishida, Takashi
• 通讯作者: Ishida, Takashi

A mixture-of-experts deep generative model for integrated analysis of single-cell multiomics data.

• DOI: 10.1016/j.crmeth.2021.100071
• 发表时间: 2021-09-27
• 期刊: Cell reports methods

腫瘍微小環境の免疫抑制から考えるがん免疫療法

基于肿瘤微环境免疫抑制的癌症免疫治疗

• 发表时间: 2022
• 作者: Tamura A;Ito G;Matsuda H;Nibe-Shirakihara Y;Hiraoka Y;Kitagawa S;Hiraguri Y;Nagata S;Aonuma E;Otsubo K;Nemoto Y;Nagaishi T;Watanabe M;Okamoto R;Oshima S.;西川 博嘉
• 通讯作者: 西川 博嘉