Immunosuppressive mechanisms for anti-tumor immune responses depending on antigenicity

がん免疫療法の成功は、がん細胞に対して成立した免疫寛容を免疫監視の状態に戻す免疫操作により、がん治療が可能であることを示した。しかし、依然として現行のがん免疫療法の臨床効果は20-30%程度の患者でしか認められず、限定的である。よってより効果的ながん免疫療法を開発するとともに、レスポンダーを層別化するバイオマーカーを同定することが緊喫の課題であると考えられ、抗腫瘍免疫応答の本態を解明することが極めて重要である。がん局所に存在するがん抗原特異的CD8+T細胞の認識抗原の差異に着目し、免疫抑制機構の違いを解明すべく検討を開始した。遺伝子変異の蓄積により生じたがん細胞内には、正常細胞が本来もっていない非自己の物質ががん抗原として存在する。まずは、がん抗原特異的T細胞応答の検討が必須であることから、がん細胞が持つ遺伝子変異に由来するがん抗原(ネオがん抗原)に対するT細胞誘導の系を少量の血液検体で実施するための系を確立した。これらのネオがん抗原を認識するT細胞の中でもT 細胞レセプター（TCR）の親和性により活性化状態が異なり、免疫抑制機構への感受性が異なることの予備的データを得ることができた。興味深いことにこれらのがん細胞の遺伝子変異に由来するがん抗原は、ドライバー遺伝子由来のものは存在せず、検討した全てがパッセンジャー遺伝子変異に由来していた。つまりドライバー遺伝子変異が免疫系の標的となると、がん細胞は抗原脱落等により逃れることができないため免疫系のプレッシャーがきつく発がんできない可能性が示唆され、今後の基盤研究Sでの発がんの人種差（HLA差）と免疫応答との関連を明らかにする研究につなげていく。

がん免疫療法の成功は、がん細胞に対して成立した免疫寛容を免疫監視の状態に戻す免疫操作により、がん治療が可能であることを示した。しかし、依然として現行のがん免疫療法の臨床効果は20-30%程度の患者でしか認められず、限定的である。よってより効果的ながん免疫療法を開発するとともに、レスポンダーを層別化するバイオマーカーを同定することが緊喫の課題であると考えられ、抗腫瘍免疫応答の本態を解明することが極めて重要である。がん局所に存在するがん抗原特異的CD8+T細胞の認識抗原の差異に着目し、免疫抑制機構の違いを解明すべく検討を開始した。遺伝子変異の蓄積により生じたがん細胞内には、正常細胞が本来もっていない非自己の物質ががん抗原として存在する。まずは、がん抗原特異的T細胞応答の検討が必須であることから、がん細胞が持つ遺伝子変異に由来するがん抗原(ネオがん抗原)に対するT細胞誘導の系を少量の血液検体で実施するための系を確立した。これらのネオがん抗原を認識するT細胞の中でもT 細胞レセプター（TCR）の親和性により活性化状態が異なり、免疫抑制機構への感受性が異なることの予備的データを得ることができた。興味深いことにこれらのがん細胞の遺伝子変異に由来するがん抗原は、ドライバー遺伝子由来のものは存在せず、検討した全てがパッセンジャー遺伝子変異に由来していた。つまりドライバー遺伝子変異が免疫系の標的となると、がん細胞は抗原脱落等により逃れることができないため免疫系のプレッシャーがきつく発がんできない可能性が示唆され、今後の基盤研究Sでの発がんの人種差（HLA差）と免疫応答との関連を明らかにする研究につなげていく。