細菌ベクターを用いた新規がんワクチン療法の開発

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昨年度S.typhimuriumによCD4+CD25+制御性T細胞(Treg)の免疫抑制解除には、GITRシグナルが重要な働きを果たしていることを明らかにした。この成果をもとに臨床応用を促進するため、GITRシグナルを提供できる抗体を用いた免疫療法の検討を行った。ヒトがん抗原であるNY-ESO-1モデルマウスを用いて、抗GITR抗体(アゴニスティック)の抗腫瘍活性を検討した。抗GITR抗体単独では、抗腫瘍効果は限られたものだった。そこで他の免疫共刺激分子との併用を試みた。なかでも抗CTLA-4抗体による抑制シグナルブロックとの併用は、強い抗腫瘍活性を示し、既に10mm大に到達した腫瘍を拒絶可能であった。NY-ESO-1モデルマウスを用いていことから、NY-ESO-1特異的CD8+細胞傷害性T細胞(CTL)をシングルセルレベルで検出可能である。ことを用いて強い抗腫瘍活性のメカニズムを検討した。現在まで免疫共刺激分子は、細胞増殖、サイトカイン産生を刺激することが明らかとなっていたが、このマウスモデルを用いることにより、GITR分子シグナル刺激とCTLA-4分子シグナルブロックは異なる2つの活性化シグナルをT細胞に提供していることが明らかになった。すなわち、CTLA-4分子のブロックにより細胞増殖が主に刺激され、GITR分子刺激によりサイトカイン産生およびTreg抵抗性が獲得された。つまり、両者を併用することにより、Treg抵抗性を獲得したNY-ESO-1特異的CD8+CTLの増殖が効率的に刺激され、腫瘍局所に多数浸潤していることが明らかとなった。