Interaction analysis of breast cancer organoids and pericytes to design novel strategies

乳腺癌类器官和周细胞的相互作用分析以设计新策略

• 批准号: 22K20807
• 负责人: 家里 明日美
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Japanese Foundation for Cancer Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20807/
• 关键词: リンパ管侵襲; 乳癌; 微小環境; ペリサイト; 癌オルガノイド; ３D共培養; シングルセルRNAseq

申請者は先行研究で、甲状腺内ペリサイトは、multi-TKI (レンバチニブ)への感受性が癌細胞よりも高く、レンバチニブはPDGFRβの下流のMAPK、PI3K pathwayを負に制御していることを示した。甲状腺癌細胞とペリサイトを共培養すると、いずれも増殖能が増加し相互依存性が示唆された。さらにペリサイトとの共培養下でレンバチニブは高い癌細胞死を誘導した。つまりレンバチニブは、ペリサイトを標的とし、間接的に癌細胞を抑制したと考えられる（Iesato JCEM2021, Iesato Thyroid 2023 in press）。これまでの解析から、甲状腺癌細胞とペリサイトの相互作用が明らかとなったが、他固形癌種においてペリサイトが同様に機能するか不明である。乳癌においてもがん微小環境内にペリサイトを含有しており、ペリサイトが乳癌の進行度、悪性度に関与している可能性が考えられた。ペリサイトと癌の相互作用を標的とする治療開発を目指し研究を計画した。その後行った後方視的解析では、リンパ管侵襲が高度であるほど乳癌の病期が進行しており、リンパ管侵襲は最終出産後期間と逆相関していた。またリンパ管侵襲と最終出産後10年未満はいずれも独立予後不良因子であった。乳癌では、リンパ節転移が進行した症例ほどVEGF-C、D、Aの発現が高く、リンパ管内皮細胞(LECs)増生やリンパ管新生刺激が癌の進展、予後に関わる可能性がある。乳癌においては血管よりもリンパ管との相互作用に着目して解析した方が臨床に貢献できると考えられた。これらから、産後10年未満の乳腺退縮における微小環境変化に着目し、リンパ管侵襲と癌との相互作用の研究を行うこととした。これまでに、乳腺からリンパ管内皮細胞を単離、樹立し、リンパ管侵襲陽性乳癌オルガノイドも複数樹立した。また共培養した場合の増殖能、遊走能変化を解析している。

在先前的研究中，申请人表明，甲状腺周细胞比癌细胞更容易受到Multi-TKI（Lenvatinib）的敏感，而Lenvatinib负调节PDGFRβ下游的MAPK PI3K途径。甲状腺癌细胞和周细胞的共培养增加了两者的增殖潜力，表明相互依存。此外，Lenvatinib诱导与周细胞共培养的高癌细胞死亡。换句话说，兰伐他尼被认为靶向周细胞并间接抑制癌细胞（iesato jcem2021，iesato thyroid 2023 in Press）。先前的分析揭示了甲状腺癌细胞和周细胞之间的相互作用，但尚不清楚周细胞在其他固体癌症中是否相似。在乳腺癌中，周细胞也包含癌症的微环境，人们认为周细胞可能参与乳腺癌的进展和恶性肿瘤。计划进行研究，以开发针对周细胞与癌症相互作用的治疗方法。随后的回顾性分析表明，淋巴侵袭越高，乳腺癌阶段越先进，并且淋巴侵袭与最后出生后的时期成反比。淋巴血管侵袭，最后出生后不到10年都是独立的预后因素。在乳腺癌中，在晚期淋巴结转移的病例中，VEGF-C，D和A的表达较高，淋巴内皮细胞（LEC）（LEC）和淋巴管生成的刺激可能参与癌症的进展和预后。在乳腺癌中，人们认为分析与淋巴管而不是血管的相互作用会更有助于临床实践。基于这些因素，我们决定将重点放在乳房回归的微环境变化上，不到出生后10年，并研究了淋巴管血管侵袭与癌症之间的相互作用。迄今为止，已经从乳腺分离并确定了淋巴内皮细胞，并建立了几种淋巴浸润乳腺癌器官。此外，分析共培养时的增殖和迁移能力的变化。

项目成果

Correlated factor with lymphovascular invasion, postpartum breast cancer diagnosed within 10 years of last childbirth is a prognostic factor for distant metastasis

淋巴血管侵犯的相关因素，上次分娩后10年内诊断出的产后乳腺癌是远处转移的预后因素

• 发表时间: 2023
• 作者: 北見和久;吉原雅人;山北由彦;杉山麻衣;小屋美博;藤本裕基;伊吉祥平;宇野枢;茂木一将;玉内学志;池田芳紀;横井暁;芳川修久;西野公博;新美薫;那波明宏;榎本篤;梶山広明;辻野拓也.;谷合智彦，島田 周，秋山好光，椛島綾乃，下川雅弘，八木宏平，赤星径一，春木孝一郎，田邊 稔，池上 徹，田中真二;Asumi Iesato
• 通讯作者: Asumi Iesato