Does SLFN11 stratify medulloblastomas to determine the appropriate treatment intensity?

SLFN11 是否对髓母细胞瘤进行分层以确定适当的治疗强度？

• 批准号: 22K20953
• 负责人: 中田 聡
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20953/
• 关键词: 髄芽腫; SLFN11; 悪性脳腫瘍; バイオマーカー

髄芽腫におけるSLFN11発現量と予後との相関をみるため、過去の大規模臨床研究におけるRNA-seqデータ, 長期予後データを解析した. RNA-seqデータからSLFN11の発現量を抽出し, 予後との相関をKaplan-Meier法を用いて検証した。手術症例612例のデータ解析ではSLFN11高発現の症例で, 5年生存率95％と非常に良好な予後を示す一方, SLFN11低発現の症例では70％に留まった. さらにRNA-seqデータから21000遺伝子のうち最も生命予後と相関する遺伝子のランク付けを行ったところ、SLFN11は151位に位置することが判明した。また髄芽腫細胞株にコンストラクトを導入しSLFN11を強制発現させ, シスプラチンなど複数のDNA傷害薬への感受性の変化を評価した. SLFN11発現に伴いDNA傷害薬投与時のDNAダメージマーカーの上昇、アポトーシスの促進を認めた。この髄芽腫細胞株の同所性異種移植を行ったマウスモデルにおいて, SLFN11発現がDNA傷害薬への反応を改善し, 予後を延長, 腫瘍増大を抑制することが示された.さらにSLFN11低発現の髄芽腫細胞株D425に対し、HDAC inhibitorであるRG2833を使用し、in vitroにおいてSLFN11のアップレギュレーションが見られること、DNA傷害薬Cisplatin及びSN38と治療シナジー効果が見られることが示された。しかしながらこのアップレギュレーションの効果はコンストラクトを用いた場合と比べると弱く、in vivoにおける生存期間増加には寄与しなかった。

SLFN11 discovery and future correlation, past large-scale clinical studies, long-term future analysis RNA-seq detection was extracted from SLFN11, and the correlation between SLFN11 and RNA-seq was verified by Kaplan-Meier method. The 5-year survival rate was 95% in 612 cases with high SLFN11 incidence and 70% in 71 cases with low SLFN11 incidence. In addition, the RNA-seq vector is located at position 21000 and the SLFN11 is located at position 151. SLFN11 was introduced into the cell line to evaluate the sensitivity of multiple DNA damage agents. SLFN11 appears to be associated with DNA damage and DNA degradation. SLFN11 showed improved response to DNA damage, prolonged response, and inhibited tumor growth. In addition, SLFN11 low expression tumor cell line D425 was treated with HDAC inhibitor RG2833 in vitro and SLFN11 was treated with DNA damage inhibitor Cisplatin and SN38. In the case of a disease, the duration of the disease is longer than in the case of a disease.

项目成果

Johns Hopkins University/NIH/University of Alabama at Birmingham(米国)

约翰·霍普金斯大学/美国国立卫生研究院/阿拉巴马大学伯明翰分校（美国）

Ligue Nationale Contre le Cancer(フランス)

全国抗癌联盟（法国）

髄芽腫におけるSLFN11発現および新たな治療戦略の検討

髓母细胞瘤中 SLFN11 表达的检测和新的治疗策略

• 发表时间: 2022
• 作者: 中田聡;棗田学;村井純子;岡田正康;柿田明美;Charles Eberhart;他
• 通讯作者: 他

Epigenetic upregulation of Schlafen11 renders WNT- and SHH-activated medulloblastomas sensitive to cisplatin

Schlafen11 的表观遗传上调使 WNT 和 SHH 激活的髓母细胞瘤对顺铂敏感

• DOI: 10.1093/neuonc/noac243
• 发表时间: 2022
• 期刊: Neuro-Oncology
• 影响因子: 15.9
• 作者: Nakata Satoshi;Murai Junko;Okada Masayasu,,,,,Tateishi Kensuke;Yamashita Shinji;Eberhart Charles G;Natsumeda Manabu
• 通讯作者: Natsumeda Manabu