Chemo-sensitization of brain tumors by manipulation of SLFN11

通过操纵 SLFN11 实现脑肿瘤的化学增敏

• 批准号: 21KK0156
• 负责人: 棗田 学
• 金额: $ 12.15万
• 依托单位: Niigata University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-10-07 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21KK0156/
• 关键词: 髄芽腫; SLFN11; DNA障害型抗がん剤; 感受性; 抗がん剤; 感受性増強; 脳腫瘍; DNA障害

SLFN11はDNA障害型抗がん剤に対する感受性と強く相関することが知られている。昨年度は、DNA障害型抗がん剤であるシスプラチン(CDDP)が含まれた化学療法レジメンが標準的に投与される髄芽腫におけるSLFN11発現の解析をすすめた。全脳全脊髄照射および化学療法により、髄芽腫の予後は劇的に改善したが、未だに予後不良例が存在することが知られている。予後良好例に対しては、晩期障害を軽減させるために照射線量を減量する試みがある一方、予後不良例では新規治療開発が急務である。髄芽腫症例におけるSLFN11発現を免疫染色法で評価し、髄芽腫細胞株でその発現とDNA障害型抗がん剤への感受性の関係を検討した。髄芽腫分子亜群別SLFN11の発現を免疫染色および公開データベースで検索した所、予後良好といわれているWNT群およびSHH群の一部でSLFN11が高発現していたが、Group3/4の症例はSLFN11低発現であった。また、SLFN11高発現であるDAOY株、UW228株、低発現であるONS-76株、D425株の4つの髄芽腫細胞株を用いてCDDPの感受性につき検討した。SLFN11高発現である細胞株の方がCDDPの感受性が高く、また、CRISPR/Cas9を用いたSLFN11ノックアウトによりCDDPの殺細胞効果が低下し、SLFN11強制発現株ではCDDPへの感受性を高めることができた。さらにSLFN11発現はそのプロモーター領域のメチル化によって制御されることを証明し、SLFN11低発現株に対してHDAC阻害剤RG2833を投与することでSLFN11発現が上昇し、CDDPとの相乗効果を示した。 SLFN11高発現の髄芽腫症例はCDDPへの感受性が高く、予後良好である可能性が高く、治療強度の選択にも有用と思われた。以上の結果をNeuro-Oncology誌(IF 13.0)に報告した。

SLFN11 is a DNA-impaired type of resistance-sensitive and strong-related disease. Last year, I received DNA-barrier anti-doping chemotherapy (CDDP). The standard method of applying the law is the standard investment and the analysis of the される髄 bud swelling and SLFN11 発appear. Whole-bone irradiation and chemotherapy have shown significant improvement, and the improvement of sclerotoma after treatment has been significant, and the existence of adverse cases after treatment has not been known. The good cases after the treatment are the same, the late stage disorders are reduced, the radiation dose is reduced, the radiation dose is reduced, and the bad cases are tested according to the new standard treatment. The results of the SLFN11 immunostaining method and the sensitivity of the SLFN11 cell line to DNA-barred cysts were evaluated. SLFN11 molecular subgroup immunostaining, published in the Public Health Science Center, good results after treatment, WNT Group およびSHH group part でSLFN11 high 発appears していたが, Group3/4 cases はSLFN11 low 発appears であった.また, SLFN11 high-rise DAOY strain, UW228 strain, low-rise ONS- 76 strains and D425 strains are used to detect the sensitivity of CDDP. SLFN11 is a cell strain that has high sensitivity to CDDP and is used for CRISPR/Cas9. SLFN11 The cell-killing effect of ックアウトによりCDDP is low, and the SLFN11 forced disease strain has high susceptibility to CDDP. SLFN11 is now in the field The HDAC blocker RG2833 has a synergistic effect with the SLFN11 SLFN11 and the CDDP. SLFN11 has a high susceptibility to CDDP, a high likelihood of good outcome, and a high choice of treatment intensity, which means it is useful and effective. The above results are reported in Neuro-Oncology Journal (IF 13.0).

项目成果

Institute Curie/Sainte-Anne Hospital(フランス)

居里研究所/圣安妮医院（法国）

髄芽腫におけるSLFN11発現およびDNA障害型抗がん剤への感受性の検討

髓母细胞瘤中 SLFN11 表达及其对 DNA 损伤性抗癌药物的敏感性检查

• 发表时间: 2022
• 作者: 棗田 学;中田 聡;村井純子;岡田正康;塚本佳広;大石誠;藤井幸彦;Charles Eberhart
• 通讯作者: Charles Eberhart

Administration of glucocorticoids prior to liquid biopsy dramatically reduces the detection rate of MYD88 L265P mutation in cerebrospinal fluid of primary CNS lymphoma patients

液体活检前给予糖皮质激素显着降低原发性中枢神经系统淋巴瘤患者脑脊液中MYD88 L265P突变的检出率

• DOI: 10.1080/10428194.2023.2199895
• 发表时间: 2023
• 期刊: Leuk Lymphoma
• 作者: Takahashi H;Natsumeda M;On J;Watanabe J;Tada M;Shimizu H;Tsukamoto Y;Okada M;Oishi M;Takizawa J;Hayashi Y;Masaki Y;Kakita A;Fujii Y
• 通讯作者: Fujii Y

Johns Hopkins University/National Institutes of Health(米国)

约翰·霍普金斯大学/国立卫生研究院（美国）

髄芽腫におけるSLFN11発現および新たな治療戦略の検討

髓母细胞瘤中 SLFN11 表达的检测和新的治疗策略

• 发表时间: 2022
• 作者: 中田聡;棗田学;村井純子;岡田正康;柿田明美;Charles Eberhart;他
• 通讯作者: 他