Chemo-sensitization of brain tumors by manipulation of SLFN11

通过操纵 SLFN11 实现脑肿瘤的化学增敏

• 批准号: 21KK0156
• 负责人: 棗田 学
• 金额: $ 12.15万
• 依托单位: Niigata University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-10-07 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21KK0156/
• 关键词: 髄芽腫; SLFN11; DNA障害型抗がん剤; 感受性; 抗がん剤; 感受性増強; 脳腫瘍; DNA障害

SLFN11はDNA障害型抗がん剤に対する感受性と強く相関することが知られている。昨年度は、DNA障害型抗がん剤であるシスプラチン(CDDP)が含まれた化学療法レジメンが標準的に投与される髄芽腫におけるSLFN11発現の解析をすすめた。全脳全脊髄照射および化学療法により、髄芽腫の予後は劇的に改善したが、未だに予後不良例が存在することが知られている。予後良好例に対しては、晩期障害を軽減させるために照射線量を減量する試みがある一方、予後不良例では新規治療開発が急務である。髄芽腫症例におけるSLFN11発現を免疫染色法で評価し、髄芽腫細胞株でその発現とDNA障害型抗がん剤への感受性の関係を検討した。髄芽腫分子亜群別SLFN11の発現を免疫染色および公開データベースで検索した所、予後良好といわれているWNT群およびSHH群の一部でSLFN11が高発現していたが、Group3/4の症例はSLFN11低発現であった。また、SLFN11高発現であるDAOY株、UW228株、低発現であるONS-76株、D425株の4つの髄芽腫細胞株を用いてCDDPの感受性につき検討した。SLFN11高発現である細胞株の方がCDDPの感受性が高く、また、CRISPR/Cas9を用いたSLFN11ノックアウトによりCDDPの殺細胞効果が低下し、SLFN11強制発現株ではCDDPへの感受性を高めることができた。さらにSLFN11発現はそのプロモーター領域のメチル化によって制御されることを証明し、SLFN11低発現株に対してHDAC阻害剤RG2833を投与することでSLFN11発現が上昇し、CDDPとの相乗効果を示した。 SLFN11高発現の髄芽腫症例はCDDPへの感受性が高く、予後良好である可能性が高く、治療強度の選択にも有用と思われた。以上の結果をNeuro-Oncology誌(IF 13.0)に報告した。

SLFN11 has a strong susceptibility to DNA damage. The analysis of SLFN11 expression in DNA-impaired anti-tumor drugs (CDDP) including standard chemotherapy drugs was conducted last year. Total spinal irradiation and chemotherapy can significantly improve the prognosis, but not improve the prognosis. For good cases, reduce the amount of radiation, for bad cases, and for urgent treatment. To investigate the relationship between SLFN11 expression and susceptibility to DNA-damaging anti-tumor agents by immunostaining SLFN11 was detected by immunostaining in the WNT group and a part of the SHH group. SLFN11 was detected by immunostaining in the group 3/4 and was detected by immunostaining in the Group3/4. The sensitivity of CDDP was investigated in 4 of the 4 cell lines with high expression of CDDP, SLFN11, ONS-76, UW-228, low expression of CDDP and D425. SLFN11 high expression, CDDP sensitivity, CRISPR/Cas9 use, SLFN11 high expression, CDDP cytotoxicity, SLFN11 stress, CDDP sensitivity, CRISPR/Cas9 use, SLFN11 high expression, CRISPR/Cas9 use, SLFN11 high expression, CRISPR/Cas9 use, SLFN11 stress, CDDP sensitivity, CRISPR/Cas9 use, SLFN11 high expression, CRISPR/Cas9 use, CRISPR/ SLFN11 has been shown to increase the number of HDAC resistors RG2833 in the presence of SLFN11 and CDDP in the presence of HDAC resistors RG2833. SLFN11 high incidence of breast cancer cases CDDP sensitivity is high, good, high probability, treatment intensity is selected, useful, These results are reported in Neuro-Oncology Journal (IF 13.0).

项目成果

Institute Curie/Sainte-Anne Hospital(フランス)

居里研究所/圣安妮医院（法国）

髄芽腫におけるSLFN11発現およびDNA障害型抗がん剤への感受性の検討

髓母细胞瘤中 SLFN11 表达及其对 DNA 损伤性抗癌药物的敏感性检查

• 发表时间: 2022
• 作者: 棗田 学;中田 聡;村井純子;岡田正康;塚本佳広;大石誠;藤井幸彦;Charles Eberhart
• 通讯作者: Charles Eberhart

Administration of glucocorticoids prior to liquid biopsy dramatically reduces the detection rate of MYD88 L265P mutation in cerebrospinal fluid of primary CNS lymphoma patients

液体活检前给予糖皮质激素显着降低原发性中枢神经系统淋巴瘤患者脑脊液中MYD88 L265P突变的检出率

• DOI: 10.1080/10428194.2023.2199895
• 发表时间: 2023
• 期刊: Leuk Lymphoma
• 作者: Takahashi H;Natsumeda M;On J;Watanabe J;Tada M;Shimizu H;Tsukamoto Y;Okada M;Oishi M;Takizawa J;Hayashi Y;Masaki Y;Kakita A;Fujii Y
• 通讯作者: Fujii Y

Johns Hopkins University/National Institutes of Health(米国)

约翰·霍普金斯大学/国立卫生研究院（美国）

髄芽腫におけるSLFN11発現および新たな治療戦略の検討

髓母细胞瘤中 SLFN11 表达的检测和新的治疗策略

• 发表时间: 2022
• 作者: 中田聡;棗田学;村井純子;岡田正康;柿田明美;Charles Eberhart;他
• 通讯作者: 他