巨大VLDLの産生機構の解明とその制御による新規高脂血症治療法の開発

阐明巨型VLDL的产生机制并通过其控制开发新的高脂血症治疗方法

• 批准号: 23890039
• 负责人: 岡崎 啓明
• 金额: $ 2.08万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011-08-24 至 2013-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-23890039/
• 关键词: 脂質; 糖尿病; 動脈硬化; 高中性脂肪血症; 超低比重リポ蛋白; 動脈硬化惹起性リポ蛋白; インスリン抵抗性; 転写因子

巨大VLDLは、動脈硬化の危険の高い糖尿病性脂質異常症の特徴で、動脈硬化惹起性の高いsmall,dense LDLの前駆体とされ、その制御は重要な治療課題である。申請者らは最近、巨大な超低比重リポ蛋白(巨大VLDL)産生の分子機構を、薬理学的系を用いて初めて明らかとした。即ち、オーファン核内受容体Liver Xreceptor(LXR)のアゴニスト刺激による巨大VLDLの産生には、脂肪酸・中性脂肪代謝を制御する主要な転写因子である、ステロール調節配列結合蛋白-1c(SREBP-1c)が必須であることを解明した。これまでの研究において、SREBP-1cの標的遺伝子の一つである、リン脂質転送蛋白(PLTP)が、巨大VLDLの産生に特に重要な役割を果たすことを申請者は見出している。これに基づき、本研究では、このPLTPが巨大VLDLの産生に必須な役割を果たすのかに答えるため、PLTPのin vivoでのノックダウン系を構築し、巨大VLDL産生におけるPLTPの役割を追求することを主要目的の一つとしている。平成23年度は、PLTPの発現抑制のためPLTPを標的とするshRNAの組み換えアデノウィルスのためのコンストラクトを作成し、今後のin vivoでのPLTPノックダウン実験の準備を整えた。本研究のもう一つの主要目的は、SREBP-1cを介する巨大VLDL産生機構の、原発性脂質異常症や加齢性脂質異常症のような病態生理的状態における重要性をin vivoで解明することである。平成23年度は、この解析の為にはアポリポ蛋白A5欠損症マウスモデルが有用であることを確立した。これらにより、今後以上の系において、SREBP-1c-PLTP経路の巨大VLDL産生における役割をin vivoで解明する準備を整えた。

Large VLDL, high risk of atherosclerosis, characteristics of diabetic lipid disorders, high risk of atherosclerosis, small,dense LDL precursors, and control are important therapeutic issues. The applicant has recently developed a molecular mechanism for the production of large ultra-low specific gravity proteins (large VLDL) and a biological system for the production of large VLDL. That is, the regulation of alignment binding protein-1c (SREBP-1c) is essential for the regulation of fatty acid and neutral fat metabolism in the production of large VLDL due to the stimulation of the nuclear receptor Liver Xreceptor(LXR). In this study, the target gene of SREBP-1c was identified, and the results of lipid transport protein (PLTP), a particularly important service for the production of giant VLDL, were reported. This study is based on the study of PLTP in vivo for the production of large VLDL, the main purpose of PLTP in vivo for the construction of large VLDL In 2013, the production inhibition of PLTP and the preparation of shRNA for PLTP in vivo were completed. The primary objective of this study was to elucidate the importance of SREBP-1c in vivo for the pathogenesis of large VLDL production mechanisms, primary lipid disorders, and secondary lipid disorders. In 2003, the analysis of protein A5 deficiency was established. In the future, the above system will be ready for the huge VLDL production in vivo by SREBP-1c-PLTP.