巨大VLDLの産生機構の解明とその制御による新規高脂血症治療法の開発

阐明巨型VLDL的产生机制并通过其控制开发新的高脂血症治疗方法

• 批准号: 23890039
• 负责人: 岡崎 啓明
• 金额: $ 2.08万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011-08-24 至 2013-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-23890039/
• 关键词: 脂質; 糖尿病; 動脈硬化; 高中性脂肪血症; 超低比重リポ蛋白; 動脈硬化惹起性リポ蛋白; インスリン抵抗性; 転写因子

巨大VLDLは、動脈硬化の危険の高い糖尿病性脂質異常症の特徴で、動脈硬化惹起性の高いsmall,dense LDLの前駆体とされ、その制御は重要な治療課題である。申請者らは最近、巨大な超低比重リポ蛋白(巨大VLDL)産生の分子機構を、薬理学的系を用いて初めて明らかとした。即ち、オーファン核内受容体Liver Xreceptor(LXR)のアゴニスト刺激による巨大VLDLの産生には、脂肪酸・中性脂肪代謝を制御する主要な転写因子である、ステロール調節配列結合蛋白-1c(SREBP-1c)が必須であることを解明した。これまでの研究において、SREBP-1cの標的遺伝子の一つである、リン脂質転送蛋白(PLTP)が、巨大VLDLの産生に特に重要な役割を果たすことを申請者は見出している。これに基づき、本研究では、このPLTPが巨大VLDLの産生に必須な役割を果たすのかに答えるため、PLTPのin vivoでのノックダウン系を構築し、巨大VLDL産生におけるPLTPの役割を追求することを主要目的の一つとしている。平成23年度は、PLTPの発現抑制のためPLTPを標的とするshRNAの組み換えアデノウィルスのためのコンストラクトを作成し、今後のin vivoでのPLTPノックダウン実験の準備を整えた。本研究のもう一つの主要目的は、SREBP-1cを介する巨大VLDL産生機構の、原発性脂質異常症や加齢性脂質異常症のような病態生理的状態における重要性をin vivoで解明することである。平成23年度は、この解析の為にはアポリポ蛋白A5欠損症マウスモデルが有用であることを確立した。これらにより、今後以上の系において、SREBP-1c-PLTP経路の巨大VLDL産生における役割をin vivoで解明する準備を整えた。

Huge VLDL, high risk of diabetic lipidemia, hyperlipidemia, small,dense LDL, hyperlipidemia, hyperlipidemia. The applicant uses the latest, giant ultra-low specific gravity protein (giant VLDL) molecular mechanism and physiology department to understand how to use it. That is, the Liver Xreceptor (LXR) receptor in the nucleus stimulates the giant VLDL, the fatty acid neutral fat substitute writes the main factors, and the binding protein-1c (SREBP-1c) must be linked to the protein-1c (protein). In the study of the baby, the child of the SREBP-1c, the fat and protein delivery (PLTP), the huge VLDL, the important service cut, the applicant, the customer, the applicant, the applicant, the recipient, the applicant, the recipient, the applicant, the applicant, the In this study, a large number of VLDL health workers must be operated in order to meet the needs of a large number of VLDL students. In this study, a large number of VLDL students must be operated in order to achieve the main purpose of health care. In this paper, the results of this study are as follows: in this study, the results of this study are as follows: in this study, a large number of VLDL students must be operated in order to achieve the main purpose of PLTP. In the year of Pingcheng 23, PLTP has shown that it is necessary to restrain the performance of the PLTP system. In the future, it is necessary to prepare for the readjustment of the system. In the future, the system will be ready to be rectified. In this study, the main purpose of this study was to introduce the giant VLDL health mechanism, the primary lipid disorders, and the pathophysiology of the disease. The importance of in vivo was used to understand the pathophysiology. In Pingcheng 23, it was analyzed that the protein A5 deficiency syndrome was caused by the deficiency of protein A5. In the future, there will be a lot of trouble in the future, and there will be a lot of VLDL in the future, and the SREBP-1c-PLTP road will be cut in service. In vivo will be cut in preparation.