高中性脂肪血症と動脈硬化のin vivo分子機構解明と治療法開発

阐明高甘油三酯血症和动脉硬化的体内分子机制并开发治疗方法

• 批准号: 21H02975
• 负责人: 岡崎 啓明
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: Jichi Medical University (2022-2023)The University of Tokyo (2021)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02975/
• 关键词: 高中性脂肪血症; 動脈硬化; 分子機構; 治療法開発; 動物モデル

高トリグリセライド(TG)血症は動脈硬化のリスクとなることが遺伝疫学的研究から明らかとなってきているが、現時点有効な治療薬に乏しい。本研究課題は、申請者らが独自に確立してきたマウスモデルを用いて高TG血症の分子機構を解明、新規治療法を開発、さらに高TG血症が動脈硬化をきたす分子機構を解明し、動脈硬化の新たな治療法を開発することを目的としている。高TG血症の研究は適切な動物モデルがなかったことが研究開発の遅れの原因となっていた。申請者は、動脈硬化惹起性高TG血症の原因遺伝子apoA-Vの欠損マウスを用いればヒトの高TG血症を再現可能であり、高TG血症とその合併症の発症機序の解明に役立つ可能性を示してきた。特に、高炭水化物食・加齢・ある種の薬剤(LXRアゴニスト)による高TG血症の場合には、SREBP-1c活性化とそれによる大型VLDL産生が高TG血症の増悪にほぼ必須の役割を果たすことを、apoA-V;SREBP-1c両欠損マウスを用いて示してきた。本研究課題ではこの独自のモデルを活用する。本年度は下記の成果を得た。A)環境要因による高TG血症増悪のin vivo分子機構解明：臨床的に重要な環境負荷(糖尿病、薬剤など)による高TG血症がapoA-V欠損マウスで再現されるとの結果を得、さらにこの現象におけるSREBP-1cの寄与をSREBP-1c欠損モデルを用いて解析した。B)高TG血症の新規治療法開発：高TG血症とそのレスキューに寄与する遺伝子を探索するため、apoA-V;SREBP-1c欠損モデルを活用して肝臓マイクロアレイ解析を行い、その知見に基づき、Aで解析した薬剤性高TG血症の高TG血症治療薬による治療可能性を検討した。C)高TG血症性動脈硬化のマウスモデル確立と分子機構解明：apoA-V欠損マウスモデルを用いて、高TG血症による動脈硬化のモデルマウスを樹立した。

Hyperthyroidism (TG) is a disease associated with atherosclerosis. This research project aims to establish the molecular mechanism of hyperTG and develop new therapeutic methods for hyperTG and atherosclerosis. The study of hyperTG is relevant to animal development. The applicant has indicated the possibility of reoccurring atherosclerosis induced hyperTG due to the deficiency of apoA-V and the explanation of the pathogenesis of atherosclerosis induced hyperTG due to complications. In particular, the activation of SREBP-1c and the production of large VLDL in the presence of hyperTG in the presence of high carbohydrate food additives (LXR) indicate the need for the use of apoA-V;SREBP-1c in the absence of hyperTG. This research topic is about the independent application of this technology. The results of the year were recorded. A) The molecular mechanism of environmental factors causing the increase of hyperTG in vivo is explained: the clinical important environmental load (diabetes mellitus, diabetes mellitus), the high TG level and apoA-V deficiency are reproduced, the results are obtained, and the phenomenon is analyzed. B) Development of new therapeutic methods for hyperTG: exploration of genetic factors for hyperTG and its related diseases, apoA-V;SREBP-1c deficiency analysis of genetic factors for hyperTG and its related diseases, exploration of therapeutic possibilities for hyperTG and its related diseases. C) The molecular mechanism of atherosclerosis with hyperTG is explained by apoA-V deficiency and atherosclerosis with hyperTG.

项目成果

新入生健診を契機に診断された抗GPIHBP1自己抗体による原発性高カイロミクロン血症

新生体检时诊断出抗 GPIHBP1 自身抗体导致的原发性高乳糜微粒血症

• 发表时间: 2022
• 作者: 岡﨑 佐智子;田中 督記;高瀬 暁;高梨 幹生;石 セイセン;飯塚 陽子;木村 孝穂;村上 正巳;柳元 伸太郎;山内 敏正;岡﨑 啓明
• 通讯作者: 岡﨑 啓明

トリグリセライドに関連した難病について

关于甘油三酯相关的疑难杂症

• 发表时间: 2022
• 作者: Kusakabe Jiro;Yagi Shintaro;Uemoto Shinji;田口智章;三宅幸子;岡崎啓明
• 通讯作者: 岡崎啓明

家族性低βリポタンパク血症1（ホモ接合体）

家族性低β脂蛋白血症1（纯合子）

• 发表时间: 2022
• 期刊: 新薬と臨牀
• 作者: 若林徹治;高橋学;岡崎啓明
• 通讯作者: 岡崎啓明

インスリン欠乏時の重度高中性脂肪血症のマウスモデル確立と分子機序解明

胰岛素缺乏小鼠重度高甘油三酯血症模型的建立及分子机制的阐明

• 发表时间: 2021
• 作者: 田中 督記;高梨 幹生;木村 武史;李 騁騁;石 セイセン;高瀬 暁;岡崎 佐智子;飯塚 陽子;門脇 孝;山内 敏正;岡崎 啓明
• 通讯作者: 岡崎 啓明

高TG血症の成因

高甘油三酯血症的原因

• 发表时间: 2023
• 期刊: メディカル・ビューポイント
• 作者: Yuumi Akashi;Takayuki Anazawa;Junji Fujikura;Chung Gyu Park;岡崎啓明
• 通讯作者: 岡崎啓明