プロゲステロンの妊娠維持機構についての免疫学的解析

黄体酮维持妊娠机制的免疫学分析

• 批准号: 23890045
• 负责人: 廣田 泰
• 金额: $ 2.5万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011-08-24 至 2013-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-23890045/
• 关键词: 妊娠; プロゲステロン; 核内受容体; コシャペロン; 免疫寛容; 炎症

プロゲステロン(P4)は妊娠の成立・維持に必須であり、P4受容体(PR)を介して作用する。子宮収縮抑制や免疫抑制などの多様な作用が知られているがその機序の詳細は未だ不明である。PRコシャペロンFKBP52欠損マウスは子宮内膜のP4応答能低下するもののP4投与により着床以後の妊娠過程を観察でき、P4に対する応答能が低下して十分なP4の作用を得るには大量のP4の付加が必要な状態、いわゆる、「P4抵抗性」の有用なin vivoモデルと考えられる。本研究ではこのマウスを用いて、妊娠に最も重要な因子とされるP4の妊娠成立・維持にどのような経路や物質を介して働いているかという点を明らかにすることを目的とした。卵巣摘出・P4投与した野生型マウス、FKBP52欠損マウス、PR欠損マウスから子宮を採取し、プロテオミクス解析を用いてFKBP52欠損子宮およびPR欠損子宮で低下しているgalectin-1(Gal1)という糖鎖結合蛋白を同定した(Hirota Y,et al.Endocrinology 2012)。In vivoの検討により、Gal1は妊娠子宮においてP4依存的に誘導される分子と考えられた。野生型マウスの妊娠子宮において、Gal1は着床部位の子宮内膜問質細胞(脱落膜細胞)に強く発現していた。ヒト子宮内膜間質細胞初代培養系でも、P4を用いたin vitroの脱落膜化によってGal1発現が増加した。またFKBP52欠損マウスではP4の投与量が少ない場合に妊娠中期の着床部位への白血球遊走および流産が増加したが、Gal1の補充によってこの表現型が救済できた。Gal1についての近年の報告では、T細胞のアポトーシス促進、IFNγやIL2などのThlサイトカイン分泌抑制、免疫寛容への関与が示されており、妊娠子宮においてもGal1がP4の炎症抑制作用や妊娠の維持機構の一端を担っている可能性が考えられた。

孕激素（P4）对于通过P4受体（PR）的妊娠建立和维持至关重要。已知各种作用，例如子宫收缩抑制和免疫抑制，但这些作用的机制仍然未知。尽管缺乏PR射手酮FKBP52的小鼠降低了子宫内膜中的P4反应能力，但P4的给药允许植入后的妊娠过程，并且被认为在“ P4抗性”的体内有用，其中对P4响应的能力降低，并且需要大量P4才能获得足够的P4效应。这项研究旨在阐明P4（被认为是妊娠中最重要的因素）的途径和物质作用，妊娠进行和维持。从野生型小鼠，FKBP52缺乏小鼠和PR缺乏的小鼠中收集子宫，这些小鼠已被卵形切除术和P4-亚型施用，一种称为galectin-1（GAL1）的糖基化结合蛋白在FKBP52-FKBP52-FKBP5-FINCOLING和PRINCORICERICERICER中均降低了（GAL1）。体内研究表明，GAL1是妊娠子宫中P4依赖性诱导的分子。在怀孕的野生型小鼠的子宫中，GAL1在植入部位的子宫内膜癌细胞（decientual细胞）中强烈表达。在人子宫内膜基质细胞原发性培养物中，使用P4在体外进行分解增加了GAL1的表达。此外，当妊娠中期的小鼠中的P4较低时，白细胞迁移和流产到植入部位的小鼠较低时，GAL1的补充可以挽救这种表型。关于GAL1的最新报道表明，它参与了T细胞的凋亡，抑制了THL细胞因子分泌，例如IFNγ和IL2以及免疫耐受性，并且人们认为GAL1在P4的抑制作用以及在妊娠子宫内保持怀孕的机制也可能起重要作用。

项目成果

子宮内膜症の病態におけるプロゲステロン受容体コシャペロンFKBP52の役割「プロゲステロン抵抗性」への関与

黄体酮受体辅助伴侣 FKBP52 在子宫内膜异位症病理学中的作用参与“黄体酮抵抗”

• 发表时间: 2011
• 作者: Wang B;Koga K;Osuga Y;Hirata T;Saito A;Yoshino O;Hirota Y;Harada M;Takemura Y;Fujii T;Taketani Y.;HIROYUKI INOSE;山内麻衣子;猪瀬弘之;山内(里元)麻衣子;一條真彦,三木一徳,石橋哲,藤ヶ崎浩人,鎌田智幸,水澤英洋;三木一徳;廣田泰
• 通讯作者: 廣田泰

Toll-like receptor-3 ligation-induced indoleamine 2, 3-dioxygenase expression in human trophoblasts

Toll 样受体 3 连接诱导人滋养层中吲哚胺 2, 3-双加氧酶的表达

• DOI: 10.1210/en.2011-0278
• 发表时间: 2011
• 期刊: Endocrinology
• 影响因子: 4.8
• 作者: Wang B;Koga K;Osuga Y;Cardenas I;Izumi G;Takamura M;Hirata T;Yoshino O;Hirota Y;Harada M;Mor G;Taketani Y
• 通讯作者: Taketani Y

TGF-β1 induces proteinase-activated receptor 2 (PAR2) expression in endometriotic stromal cells and stimulates PAR2 activation-induced secretion of IL-6

• DOI: 10.1093/humrep/der125
• 发表时间: 2011-07-01
• 期刊: HUMAN REPRODUCTION
• 影响因子: 6.1
• 作者: Saito, Ako;Osuga, Yutaka;Taketani, Yuji
• 通讯作者: Taketani, Yuji

Interleukin-17F increases the secretion of interleukin-8 and the expression of cyclooxygenase 2 in endometriosis

• DOI: 10.1016/j.fertnstert.2011.04.060
• 发表时间: 2011-07-01
• 期刊: FERTILITY AND STERILITY
• 影响因子: 6.7
• 作者: Hirata, Tetsuya;Osuga, Yutaka;Taketani, Yuji
• 通讯作者: Taketani, Yuji

Conditional deletion of Msx homeobox genes in the uterus inhibits blastocyst implantation by altering uterine receptivity.

• DOI: 10.1016/j.devcel.2011.09.010
• 发表时间: 2011-12-13
• 期刊: Developmental cell
• 影响因子: 11.8
• 作者: Daikoku T;Cha J;Sun X;Tranguch S;Xie H;Fujita T;Hirota Y;Lydon J;DeMayo F;Maxson R;Dey SK
• 通讯作者: Dey SK