Xp11.2転座腎細胞癌の発癌機構の解明

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Xp11.2転座腎癌では、転写因子TFE3をコードする遺伝子が転座によって他の遺伝子と融合し、キメラ遺伝子を形成している。これらの遺伝子がコードするキメラTFE3は、どれもDNA結合能を有するbasic-helix-loop-helix leucine zipper構造を保持しており、活性型転写因子として機能することが強く示唆される。本研究は、このキメラTFE3による発癌の詳細な分子メカニズムを解明することを目的とする。本年度は、キメラ遺伝子(PRC-TFE3, PSF-TFE3, NONO-TFE3)の発現誘導細胞株と野生型TFE3発現誘導細胞株を用いた網羅的遺伝子発現解析により、キメラ遺伝子の発現誘導によって共通して発現が亢進し、野生型TFE3の発現誘導では発現が変化しない遺伝子群を解析した。さらにクロマチン免疫沈降シーケンシングにより、キメラTFE3が直接結合する遺伝子群を解析した。キメラTFE3の発現誘導で発現が亢進し、且つキメラTFE3が直接結合する遺伝子をキメラTFE3の標的遺伝子とし、Gene Set Enrich Analysis(GSEA)により遺伝子発現シグネチャーを解析した。その結果、キメラTFE3の標的遺伝子群は、KRASの活性化により発現が亢進する遺伝子群と非常に高い相関性を示すことが明らかとなった。並行して腎臓特異的にキメラ遺伝子PRCC-TFE3を発現するノックインマウスの表現型の解析を行った。Ki67染色とBrdU染色により、過形成や腺腫、癌を形成する上皮細胞で細胞分裂が亢進していることを示した。さらに、網羅的遺伝子発現解析により明らかにしたPRCC-TFE3を発現する腎臓で有意に発現が亢進する遺伝子群のシグネチャーは、細胞株の解析で明らかにしたキメラTFE3の標的遺伝子群と高い相関性を示すことが、GSEAによって明らかとなった。