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Xp11.2転座腎細胞癌の発癌機構の解明

Xp11.2易位肾细胞癌致癌机制的阐明

基本信息

批准号：
26893204
负责人：
馬場理也
金额：
$ 0.92万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2014
资助国家：
日本
起止时间：
2014-08-29 至 2015-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-26893204/
关键词：
腎癌転座 TFE3 遺伝子改変マウス

项目摘要

Xp11.2転座腎癌では、転写因子TFE3をコードする遺伝子が転座によって他の遺伝子と融合し、キメラ遺伝子を形成している。これらの遺伝子がコードするキメラTFE3は、どれもDNA結合能を有するbasic-helix-loop-helix leucine zipper構造を保持しており、活性型転写因子として機能することが強く示唆される。本研究は、このキメラTFE3による発癌の詳細な分子メカニズムを解明することを目的とする。本年度は、キメラ遺伝子(PRC-TFE3, PSF-TFE3, NONO-TFE3)の発現誘導細胞株と野生型TFE3発現誘導細胞株を用いた網羅的遺伝子発現解析により、キメラ遺伝子の発現誘導によって共通して発現が亢進し、野生型TFE3の発現誘導では発現が変化しない遺伝子群を解析した。さらにクロマチン免疫沈降シーケンシングにより、キメラTFE3が直接結合する遺伝子群を解析した。キメラTFE3の発現誘導で発現が亢進し、且つキメラTFE3が直接結合する遺伝子をキメラTFE3の標的遺伝子とし、Gene Set Enrich Analysis(GSEA)により遺伝子発現シグネチャーを解析した。その結果、キメラTFE3の標的遺伝子群は、KRASの活性化により発現が亢進する遺伝子群と非常に高い相関性を示すことが明らかとなった。並行して腎臓特異的にキメラ遺伝子PRCC-TFE3を発現するノックインマウスの表現型の解析を行った。Ki67染色とBrdU染色により、過形成や腺腫、癌を形成する上皮細胞で細胞分裂が亢進していることを示した。さらに、網羅的遺伝子発現解析により明らかにしたPRCC-TFE3を発現する腎臓で有意に発現が亢進する遺伝子群のシグネチャーは、細胞株の解析で明らかにしたキメラTFE3の標的遺伝子群と高い相関性を示すことが、GSEAによって明らかとなった。

Xp11.2 Renal cell carcinoma is characterized by the formation of a fusion gene and a fusion gene. The DNA binding energy of TFE3 is maintained in the basic-helix-helix leucine zipper structure, and the function of the active-type writing factor is strongly demonstrated. The purpose of this study is to clarify the molecular structure of cancer. This year, we analyzed the gene expression of the gene expression induced by PRC-TFE3, PSF-TFE3, NONO-TFE3 and wild-type TFE3 in the medium. In addition to the above, the analysis of TFE3 directly binds to the immune system. Gene Set Enrich Analysis(GSEA) analyzes gene expression patterns of TFE 3 directly associated with gene expression patterns of TFE 3. The results show that the target population of TFE3 is highly correlated with the activation of KRAS. The expression of PRCC-TFE3 was detected in the kidney specific gene. Ki67 staining and BrdU staining indicate that epithelial cells are hyperactive in cell division due to hyperplasia, adenosis and carcinogenesis. The analysis of PRCC-TFE3 gene expression in cell lines shows that PRCC-TFE3 gene expression is higher than that in cell lines.