Analysis of Fas Ligand processing and reverse signaling in vitro and in a mouse model in vivo

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Der Fas-Ligand (FasL) induziert programmierten Zelltod (Apoptose) in Fas-Rezeptor-tragenden Zellen und sichert so z.B. die korrekte Funktion des Immunsystems. Dabei inter-agiert der extrazelluläre FasL-Anteil mit dem Fas-Rezeptor, während die intrazelluläre Domäne nicht-apoptotische Signale in das Innere der ligandentragenden Zelle weiterleitet ( reverse Signalübertragung ). Mit dem beantragten Projekt sollen grundlegende Fragen zur reversen FasL-Signalübertragung adressiert werden. Wir konnten eine neue Form der FasL-Prozessierung durch die Proteasen ADAM10 und SPPL2a nachweisen, die zur Translokation der abgespaltenen intrazellulären FasL-Domäne in den Nukleus führt. Wir wollen klären, wie genau diese Prozessierung mechanistisch ausgelöst und reguliert wird. Zusätzlich sollen Zielgene identifiziert werden, deren Expressionsmuster sich durch den Einfluss der intrazellulären FasL-Domäne ändert. Außerdem werden wir ein von uns bereits etabliertes knockout/-knockin -Mausmodell untersuchen, in dem die Tiere statt Wildtyp-FasL eine Deletionsmutante exprimieren, der die intrazelluläre FasL-Domäne fehlt. Die Analyse dieser Tiere wird erstmalig erlauben, die physiologischen Funktionen der reversen FasL-Signalübertragung in vivo nachzuweisen.