Identification of neuroblastoma associating genes and application of medical treatment using gene manipulation in an individual

神经母细胞瘤相关基因的鉴定以及利用基因操作在个体中的医疗应用

• 批准号: 12470164
• 负责人: HAYASHI Yutaka
• 金额: $ 8.9万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12470164/
• 关键词: neural crest; neuroblastoma; conditional knockout; Wnt signal; apoptosis; アポトーシス; Wnt signal; ノックアウトマウス; Wnt Signal; βカテニン

我々は本研究テーマでコンディショナル・ジーンターゲティング法を用いて、神経芽腫の発生母地である神経堤細胞の分化発生過程におけるWnt signalの役割とその制御機構について解析を行ってきた。これまでに、神経堤細胞特異的にAPCを欠損したマウス胎仔では、骨・軟骨や心血管流出部に分化する神経堤細胞由来組織にアポトーシスが誘導され、その結果頭頚部異常や心血管異常がみられることを報告している。(Proc Natl Acad Sci USA 2002 Jan 8;99(1):297-302)今年度はWntシグナルでAPCの下流で作用しているβカテニンの関与について、神経堤細胞特異的な活性型変異βカテニン発現マウス、βカテニン単独欠損マウス、APC/βカテニン二重欠損マウスを作製してより詳細な解析を行った。活性型変異βカテニン発現マウスでは胎生中期でも第一鯉弓以外の部位(頭部腹側、心血管流出路)でAPC欠損マウスと同様なβカテニンの蓄積とアポトーシスの誘導がみられ、その結果頭頚部異常・骨軟骨形成不全・心血管異常が確認された。従って、過剰なβカテニンの蓄積によってアポトーシスが誘導されること、神経堤細胞由来組織の大部分ではAPCはβカテニンの唯一の抑制因子になっているが、第一鯉弓においてはAPC以外の負の調節因子が積極的に関与していることが示唆された。APCαβカテニン二重欠損マウスではAPC欠損マウスの表現型が一部消失することが分かり、Wnt signalの異常な活性化がAPC欠損マウスの表現型に深く関与していることを強調する結果となった。また、βカテニン単独欠損マウスでは胎生中期で神経堤細胞の増殖能障害・アポトーシスの増加がみられ、出生時に頭頚部異常・骨軟骨形成不全を呈することが確認された。しかし、明瞭な心血管異常は確認できなかったことから、頭部神経堤細胞の発生分化過程においてβカテニンが必須であるが、心臓神経堤細胞の心血管流出路への発生分化過程においてβカテニンは必須ではないことが今回初めて明らかとなった。

I 々 は this study テ ー マ で コ ン デ ィ シ ョ ナ ル · ジ ー ン タ ー ゲ テ ィ ン を グ method with い て, god 経 buds swell の 発 biological mother to で あ る 経 god dam cells の 発 birth process に お け る Wnt signal cut と の service そ の system royal institution に つ い て parsing line を っ て き た. こ れ ま で に, god 経 dike cell specific に APC を owe loss し た マ ウ ス tire tsai で は, bone, cartilage や cardiovascular outflow に differentiation す る 経 god dam cell origin organization に ア ポ ト ー シ ス が induced さ れ, そ の results department head 頚 や cardiovascular anomaly が み ら れ る こ と を report し て い る. (Proc Natl Acad Sci USA 2002 Jan 8; 99 (1) : 297-302) this year は Wnt シ グ ナ ル で APC の obscene で role し て い る beta カ テ ニ ン の masato and に つ い て, cell specific な 経 god dam type activity - different beta カ テ ニ ン 発 now マ ウ ス, beta カ テ ニ ン 単 owe loss alone マ ウ ス, APC/beta カ テ ニ ン double owe loss マ ウ ス を cropping し て よ り な analytic を line in detail Youdaoplaceholder0. Activity type - different beta カ テ ニ ン 発 now マ ウ ス で は viviparous medium-term で も outside the first carp bow の parts (head ventral, cardiovascular flow outlet) で APC owe loss マ ウ ス と with others な beta カ テ ニ ン の accumulation と ア ポ ト ー シ ス の induced が み ら れ, そ の results 頚 department head, bone cartilage formation is not complete, cardiovascular anomaly が confirm さ れ た. 従 っ て, turning な beta カ テ ニ ン の accumulation に よ っ て ア ポ ト ー シ ス が induced さ れ る こ と, cell origin 経 god dam group の most で は APC は beta カ テ ニ ン の only の inhibitory factor に な っ て い る が first carp bow に お い て は APC outside の negative の adjustment factor が positive に masato and し て い る こ と が in stopping さ れ た. APC alpha beta カ テ ニ ン double owe loss マ ウ ス で は APC owe loss マ ウ ス の phenotype が disappear a す る こ と が points か り, Wnt signal abnormal の な activeness が APC owe loss マ ウ ス の phenotype に deep く masato and し て い る こ と を emphasize す る results と な っ た. ま た, beta カ テ ニ ン 単 owe loss alone マ ウ ス で は viviparous medium-term で 経 dike cell の god raised colonization can handicap of · ア ポ ト ー シ ス の raised plus が み ら れ に 頚 department head, birth, abnormal bone cartilage formation, not all を show す る こ と が confirm さ れ た. し か し, clear な cardiovascular anomalies は confirm で き な か っ た こ と か ら, head 経 god dam cells の 発 raw differentiation に お い て beta カ テ ニ ン が must で あ る が is crucial, the heart god 経 dike cells cardiovascular flow の way へ の 発 raw differentiation に お い て beta カ テ ニ ン は must で は な い こ と が today back to the early め て Ming ら か と な っ た.

项目成果

Yamamoto K: "Marginal decrease in mortality rate and marked increase in incidence rate of neuroblastoma for children under 5 years of age as a result of 6-month-screening."J Clin Oncol. 20. 1209-1214 (2002)

Yamamoto K：“经过 6 个月的筛查，5 岁以下儿童的死亡率略有下降，神经母细胞瘤的发病率显着增加。”J Clin Oncol。

Kazuhiro Takahashi: "Expression of Melanin-Concentrating Hormone Receptor Messenger Ribonucleic Acid in Tumor Tissues of Pheochrornocytorna, Ganglioneuroblastoma, and Neuroblastoma"The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 86・1. 369-374 (2001)

Kazuhiro Takahashi：“嗜铬细胞瘤、神经节神经母细胞瘤和神经母细胞瘤的肿瘤组织中黑色素浓缩激素受体信使核糖核酸的表达”《临床内分泌与代谢杂志》86・1。

Hasegawa S: "Apoptosis in neural crest cells by functional loss of APC tumor suppressor gene."Proc Natl Acad Sci U S A.. 99(1). 297-302 (2002)

Hasekawa S：“APC 肿瘤抑制基因功能丧失导致神经嵴细胞凋亡。”Proc Natl Acad Sci U S A.. 99(1)。

Yamamoto K.: "Marginal decrease in mortality rate and marked increase in incidence rate of neuroblastoma for children under 5 years of age as a result of 6-month-screening"J Clin Oncol. 20. 1209-1214 (2002)

Yamamoto K.：“经过 6 个月的筛查，5 岁以下儿童的死亡率略有下降，神经母细胞瘤的发病率显着增加”J Clin Oncol。

Masato Hoshi: "Detailed deletion mapping of chromosome band 14q32 in hurnan neuroblastoma defines a 1.1-Mb region of common allelic loss"British Journal of Cancer. 82・11. 1801-1807 (2000)

Masato Hoshi：“hurnan 神经母细胞瘤中染色体带 14q32 的详细缺失图谱定义了常见等位基因丢失的 1.1 Mb 区域”，《英国癌症杂志》82·11（2000 年）。