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Synthesis and Biological Activities of 4'-Thionucleosides branched at the Sugar Portion

糖部分支化的4-硫代核苷的合成及生物活性

基本信息

批准号：
15590100
负责人：
HARAGUCHI Kazuhiro
金额：
$ 1.86万
依托单位：
Showa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

When 3,5-O-(Tetraisopropyldisiloxane-1,3-diyl)-4-thiofuranoid glycal (1) was lithiated with lithium diisopropylamide (LDA) and the resultingl-lithio species (2) was treated with carbon electmphile, 1-carbon-substituted 4-thiofuranoid glycal (3) could be obtained in good yield. Electaophilic glyoosidation between the glycal 3 and silylated thymine was carried out in the presence of phenylselenenyl chloride (PhSeCI) or N-iodosuccinimide (NIS) to funish the β-anomer of 4'-thionudeoside (4), stereoselectively. The glycosylated product 4 was subjected to tin radical-mediated reduction to give the target 1'-carbon-substituted 4'-thiothymidine (5).The reaction of 1-lithio derivative 2 with benzenesulfonyl chloride gave 1-chloro-glycal 6. When 6 was treated with lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperidide (LTMP), C-2 lithiation proceeded to provide 1-chloro-2-lithioglycal 7. Reaction of 7 with carbon electrophile gave the corresponding 2-carbon-substituted 1-chloroglycal 8. The chloro-substituent of 8 could be removed by Birch reduction to furnish 2-carbon-substituted glycal 9. PbSeCl-mediated electrophilic glycosidation between 9 and silylated thymine gave β-anomer of the glycosidated product 10, stereoselectively. When 10 was treated with tributyltin hydride in the presence of triethylborane under 0_2 atmosphere at-30゜C, the target 2'-f3-carbon-substituted 4'-thiothymidine derivative 11.Finally, 5 and 11 was desilylated with tetrabutylammonium fluoride to furnish 1'- and 2'-β-carbon-substituted 4'-thiothymidine 12 and 13. Among the novel nucleoside analogues synthesized in this study, 1'-methyl-4'-thiothymidine 14 was found to showed anti-HSV-1 activity and anti-angiogenic activity.

用二异丙基氨基锂（LDA）对3，5-O-（四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-4-硫代呋喃二醇（1）进行锂化反应，再用亲电碳试剂处理，可以高产率地得到1-碳取代的4-硫代呋喃二醇（3）。在苯基硒基氯（PhSeCl）或N-碘代琥珀酰亚胺（NIS）存在下，Glycal 3与硅烷基化胸腺嘧啶发生亲电糖苷化反应，立体选择性地合成了4 '-硫代核苷（4）的β-端基异构体。糖基化产物4经锡自由基还原得到目标产物1 '-碳取代4'-硫代胸苷（5），1-锂衍生物2与苯磺酰氯反应得到1-氯代糖基6。当6用2，2，6，6-四甲基哌啶锂（LTMP）处理时，C-2锂化进行，得到1-氯-2-锂乙醇7。7与碳亲电试剂反应得到相应的2-碳取代的1-氯代糖8。8的氯取代基可以通过Birch还原除去，得到2-碳取代的甘醇9。PbSeCl介导的9和甲硅烷基化胸腺嘧啶之间的亲电糖苷化立体选择性地产生糖苷化产物10的β-端基异构体。当10在三乙基硼烷存在下于-30 ℃下于0_2气氛下与氢化三丁基锡反应时，得到目标2 ′-β 3-碳取代的4 ′-硫代胸苷衍生物11。最后，5和11与四丁基氟化铵脱甲硅烷基，得到1 ′-和2 ′-β-碳取代的4 ′-硫代胸苷12和13。在本研究中合成的新型核苷类似物中，发现1 '-甲基-4'-硫代胸苷14显示出抗HSV-1活性和抗血管生成活性。

项目成果

期刊论文数量（20）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Stereoselective Synthesis of 2'-β-Carbon-substituted 2'-deoxy-4'-thio-ribonucleosides from 4-Thiofuranoid glical

从 4-硫代呋喃类胶质立体选择性合成 2-β-碳取代的 2-脱氧-4-硫代核糖核苷

DOI：
发表时间：
2003
期刊：
Nucleic Acids Research Supplement 3
影响因子：
0
作者：
Haraguchi;K. et al.;Kazuhiro Haraguchi
通讯作者：
Kazuhiro Haraguchi

Novel Stereoselective Entry to 2'-β-Carbon-Substituted 2'-deoxy-4'-thionucleosides from 4-Thiofuranoid Glycal

从 4-硫代呋喃糖苷到 2-β-碳取代的 2-脱氧-4-硫代核苷的新型立体选择性进入

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Org.Lett. 6
影响因子：
0
作者：
Haraguchi;K. et al.
通讯作者：
K. et al.

Novel Stereoselective Entry to 2'-β-Carbon-Substituted 2'-Deoxy-4'-thionucleoscides from 4-Thiofuranoid Glycals

从 4-硫代呋喃糖苷中新型立体选择性进入 2-β-碳取代的 2-脱氧-4-硫代核苷

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Org.Lett. 6
影响因子：
0
作者：
Haraguchi;K. et al.;Kazuhiro Haraguchi
通讯作者：
Kazuhiro Haraguchi

Synthesis and Antiviral Activities of 1'-Carbon-substituted 4'-Thiothymidines

1-碳取代4-硫胸苷的合成及抗病毒活性

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Bioorg.Med.Chem. 12
影响因子：
0
作者：
Kazuhiro Haraguchi;Kazuhiro Haraguchi
通讯作者：
Kazuhiro Haraguchi

Stereoselective Synthesis of 2'-β-Carbon-substituted 2'-deoxy-4'-thio-ribonucleosides from 4-Thiofuranoid glycal

从 4-硫代呋喃糖醛立体选择性合成 2-β-碳取代的 2-脱氧-4-硫代核糖核苷

DOI：
发表时间：
2003
期刊：
Nucleic Acids Research Supplement 3
影响因子：
0
作者：
Haraguchi;K. et al.;Kazuhiro Haraguchi;Kazuhiro Haraguchi;Kazuhiro Haraguchi
通讯作者：
Kazuhiro Haraguchi