Theoretical study on the molecular mechanism of conformational transitions and catalysis in enzymes

酵素は反応の活性化エネルギー障壁を下げることで反応を促進・制御するが、同時に酵素の構造は溶液内で大きく揺らぎ、またその揺らぎが機能発現に重要であることが近年の実験から明らかになってきた。そのため、これまで広く行われてきた酵素の立体構造解析や速度論的解析に加え、どのように構造揺らぎや状態遷移が起きているかを理解することが、酵素反応の分子機構の解明に不可欠である。本研究では、分子動力学シミュレーションを基盤とした理論的アプローチにより、生体分子の動的構造特性を理解する理論的枠組みを構築すると同時に、酵素反応が進行する過程における酵素の構造ダイナミクスを明らかにすることを目指している。本年度は、実験で観測され興味を持たれている生体分子の遅い運動を分子シミュレーションのトラジェクトリに隠されている遅い構造・状態遷移と結びつけるための解析手法を開発した。また、その手法をプロリン異性化酵素Pin1の基質結合状態およびアポ状態に対して適用することで、トラジェクトリの中に隠れている遅い運動を見出し、それらの運動が酵素内でどのようなネットワークを通して離れた部位へ影響しているかを明らかにした。また、このような生体分子の状態遷移過程を理解するには、適切な反応座標を設定することが重要であるが、そのような反応座標を機械学習のアプローチを用いて決定する方法の開発を進めている。本年度は、モデル分子としてアラニンジペプチドの気相中での異性化反応に対してDNN法を活用した反応座標最適化法の開発を共同研究として行った。他にも共同研究として、有機合成反応の分子機構の解明に取り組むことで多様な反応経路の理論解析を進めているほか、生体分子に基質が結合することで構造と運動がどのように変わるかを解析中である。

酵素は反応の活性化エネルギー障壁を下げることで反応を促進・制御するが、同時に酵素の構造は溶液内で大きく揺らぎ、またその揺らぎが機能発現に重要であることが近年の実験から明らかになってきた。そのため、これまで広く行われてきた酵素の立体構造解析や速度論的解析に加え、どのように構造揺らぎや状態遷移が起きているかを理解することが、酵素反応の分子機構の解明に不可欠である。本研究では、分子動力学シミュレーションを基盤とした理論的アプローチにより、生体分子の動的構造特性を理解する理論的枠組みを構築すると同時に、酵素反応が進行する過程における酵素の構造ダイナミクスを明らかにすることを目指している。本年度は、実験で観測され興味を持たれている生体分子の遅い運動を分子シミュレーションのトラジェクトリに隠されている遅い構造・状態遷移と結びつけるための解析手法を開発した。また、その手法をプロリン異性化酵素Pin1の基質結合状態およびアポ状態に対して適用することで、トラジェクトリの中に隠れている遅い運動を見出し、それらの運動が酵素内でどのようなネットワークを通して離れた部位へ影響しているかを明らかにした。また、このような生体分子の状態遷移過程を理解するには、適切な反応座標を設定することが重要であるが、そのような反応座標を機械学習のアプローチを用いて決定する方法の開発を進めている。本年度は、モデル分子としてアラニンジペプチドの気相中での異性化反応に対してDNN法を活用した反応座標最適化法の開発を共同研究として行った。他にも共同研究として、有機合成反応の分子機構の解明に取り組むことで多様な反応経路の理論解析を進めているほか、生体分子に基質が結合することで構造と運動がどのように変わるかを解析中である。