Design of near-infrared and turn-on indicators for RNA-targeted drug screening

用于RNA靶向药物筛选的近红外和开启指示器的设计

基本信息

  • 批准号:
    22H02099
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 11.23万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2022-04-01 至 2025-03-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

本研究の目的はRNAを標的とした創薬候補分子探索(スクリーニング)に資する新規な蛍光性インジケーターを開発することにある。RNA標的創薬スクリーニングにおいて、標的RNAに対する優れた結合能と結合に伴う蛍光応答を示すインジケーターに基づくFluorescence indicator displacement (FID)法は検出感度、コストにおいて優秀性があるとともに、ハイスループットなアッセイが可能である利点がある一方で、既存のインジケーターでは蛍光特性に大きな課題があるのが現状である。本研究では、これら既存インジケーターの課題を克服した、近赤外領域で明瞭なoff-on型応答を示す蛍光インジケーターの設計指針を確立し、その基礎と有用性を実証することを試みる。本年度はヒト免疫不全ウイルスHIVのTAR (tans-activation responsive region) RNAを標的として、シアニン色素を短鎖スペーサーを介して連結した人工アミノ酸を導入したTAR RNA結合性ペプチドを基盤とするインジケーターの開発を進めた。本分子設計ではペプチド部位のRNA結合に伴い、シアニン色素が強制的にRNA塩基対に挿入されることで明瞭な発蛍光応答を示すことが期待できる。まず、こうした蛍光センシング機構の原理検証を目的として、Thaizole orange (TO)を導入したペプチド性インジケーターを設計・合成し、モデルRNAとの相互作用を評価した。その結果、このインジケーターが標的RNA選択的に強く結合し、明瞭な蛍光応答を示すことを見出した。重要なことに、これらの結合能・蛍光応答能はFRETを利用する既存のインジケーターと比較して非常に優れており、本分子設計が有用であることが分かった。
The purpose of this study is to explore new RNA target molecules and to develop new RNA target molecules. When RNA targets are created, the excellent binding energy for the target RNA and the accompanying optical response of the binding are demonstrated. The Fluorescence indicator displacement (FID) method based on the target RNA has the advantages of detection sensitivity, excellent performance in detection, and possible loss of connectivity. However, the existing technology has the current situation that there are major issues related to optical properties. This study aims to overcome the existing problems and clarify the design guidelines for off-the-shelf solutions in the near future. This year, the TAR (tans-activation responsive region) RNA of HIV is targeted and linked to the development of TAR RNA binding enzymes. The molecular design of this invention is to select the RNA binding partner of the site, and to select the RNA binding partner of the pigment for stress. The principle of molecular biology is demonstrated. The purpose of this study is to introduce a Thaizole orange (TO) into molecular biology. The design, synthesis and interaction of RNA are evaluated. The results show that the target RNA is strongly bound to the target RNA. The molecular design is useful in comparison with the existing molecular design.

项目成果

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知道了