Diversity and function of very-long-chain fatty acids in biobarrier formation

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野生型マウスの口腔粘膜（頬、舌）と消化管（食道、胃、小腸、大腸）の包括的なセラミドプロファイリングを行い、アシルセラミドと結合型セラミドが口腔粘膜と食道、胃に存在することを明らかにした。これらの組織・臓器には表皮と同じ重層扁平上皮が含まれることから（マウスでは胃の一部の前胃が重層扁平上皮からなる）、アシルセラミドと結合型セラミドが重層扁平上皮で合成されることが示唆された。その他のセラミドクラスについて組織・臓器によって存在量が異なることを明らかにした。涙液バリアを形成するマイバム脂質について、野生型マウスマイバム脂質中にコレステリルエステル以外にデスモステロールと7-デヒドロコレステロールからなるステリルエステルが存在することを明らかにした。ELOVL1遺伝子に潜性変異をもつ先天性魚鱗癬患者の角質層のセラミドプロファイリングを行い、脂肪酸が短鎖化していることを明らかにした。短鎖化とそれに伴うアシルセラミド量の減少が魚鱗癬発症に関わることが示唆された。また、ALDH3A2遺伝子に変異をもつ魚鱗癬患者（シェーグレンラルソン症候群）のセラミドプロファイリングにより、脂肪酸の短鎖化を見出した。CreERT2マウスとElovl1 floxマウスを交配し、タモキシフェン誘導型Elovl1 KOマウスを得た。表皮におけるKO効率はタモキシフェン投与5日後で80%であり、その後は若干の増加を示した。KO効率は臓器によって異なり、約15%から80%であった。脂肪酸伸長酵素ELOVL4の顕性変異（ミスセンス変異）は指定難病の脊髄小脳変性症34型を引き起こす。構造予測から、変異残基はELOVL4に結合した脂肪酸の末端近傍に存在することが推定された。変異はELOVL4の伸長可能鎖長を減少させ、神経細胞においてホスファチジルコリンに含まれる多価不飽和脂肪酸の短鎖化を引き起こすことを明らかにした。