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Diversity and function of very-long-chain fatty acids in biobarrier formation

极长链脂肪酸在生物屏障形成中的多样性和功能

基本信息

批准号：
22H02757
负责人：
佐々貴之
金额：
$ 11.07万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

野生型マウスの口腔粘膜（頬、舌）と消化管（食道、胃、小腸、大腸）の包括的なセラミドプロファイリングを行い、アシルセラミドと結合型セラミドが口腔粘膜と食道、胃に存在することを明らかにした。これらの組織・臓器には表皮と同じ重層扁平上皮が含まれることから（マウスでは胃の一部の前胃が重層扁平上皮からなる）、アシルセラミドと結合型セラミドが重層扁平上皮で合成されることが示唆された。その他のセラミドクラスについて組織・臓器によって存在量が異なることを明らかにした。涙液バリアを形成するマイバム脂質について、野生型マウスマイバム脂質中にコレステリルエステル以外にデスモステロールと7-デヒドロコレステロールからなるステリルエステルが存在することを明らかにした。ELOVL1遺伝子に潜性変異をもつ先天性魚鱗癬患者の角質層のセラミドプロファイリングを行い、脂肪酸が短鎖化していることを明らかにした。短鎖化とそれに伴うアシルセラミド量の減少が魚鱗癬発症に関わることが示唆された。また、ALDH3A2遺伝子に変異をもつ魚鱗癬患者（シェーグレンラルソン症候群）のセラミドプロファイリングにより、脂肪酸の短鎖化を見出した。CreERT2マウスとElovl1 floxマウスを交配し、タモキシフェン誘導型Elovl1 KOマウスを得た。表皮におけるKO効率はタモキシフェン投与5日後で80%であり、その後は若干の増加を示した。KO効率は臓器によって異なり、約15%から80%であった。脂肪酸伸長酵素ELOVL4の顕性変異（ミスセンス変異）は指定難病の脊髄小脳変性症34型を引き起こす。構造予測から、変異残基はELOVL4に結合した脂肪酸の末端近傍に存在することが推定された。変異はELOVL4の伸長可能鎖長を減少させ、神経細胞においてホスファチジルコリンに含まれる多価不飽和脂肪酸の短鎖化を引き起こすことを明らかにした。

Wild-type oral mucosa (cheek, tongue) and digestive tract (esophagus, stomach, small intestine, large intestine), including the presence of oral mucosa, esophagus, stomach and associated type. The tissue and organ of the stomach are composed of multiple stratified squamous epithelium (DLAE) and multiple stratified squamous epithelium (DLAE). There are different amounts of different substances in different tissues. In addition to the 7-point chain, there are also many different types of lipids. LOVL 1 gene has latent differences in the stratum corneum of patients with congenital ichthyosis, and fatty acids are short-chain. The short chain reaction is accompanied by a reduction in the amount of fish that is associated with ichthyosis. The ALDH3A2 gene has been found to be involved in the pathogenesis of ichthyosis in patients with ichthyosis (ichthyosis syndrome). Creert2 After 5 days, 80% of the total number of cases was increased. KO rate is about 15% to 80% Fatty acid elongating enzyme ELOVL4 is a variant of type 34, which specifies the disease. The structure predicts that different residues are present near the terminal of fatty acids bound to ELOVL4. Different from ELOVL4, the possible length of elongation is reduced, and the short chain reaction of polyunsaturated fatty acids in neurons is initiated.

项目成果

期刊论文数量（7）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Hypomyelinating spastic dyskinesia and ichthyosis caused by a homozygous splice site mutation leading to exon skipping in ELOVL1

由导致 ELOVL1 外显子跳跃的纯合剪接位点突变引起的低髓鞘性痉挛性运动障碍和鱼鳞病

DOI：
10.1016/j.braindev.2022.03.003
发表时间：
2022
期刊：
Brain and Development
影响因子：
1.7
作者：
Takahashi Taiko;Mercan Sevcan;Sassa Takayuki;Akcapinar Gunseli Bayram;Yararbas Kanay;Susgun Seda;Iseri Sibel Aylin Ugur;Kihara Akio;Akcakaya Nihan Hande
通讯作者：
Akcakaya Nihan Hande

Incomplete Elongation of Ultra-long-chain Polyunsaturated Acyl-CoAs by the Fatty Acid Elongase ELOVL4 in Spinocerebellar Ataxia Type 34