Cancer pathophysiology and treatment from the perspective of dual-mode control of EGFR

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EGFRの細胞内輸送機構について検討を行った。特に、フローサイトメーターによる細胞表面上のEGFR発現量の定量化の方法を確立した。これにより、各種阻害剤などの影響など、詳細な解析が可能となった。また、我々がデュアルモード制御と呼んでいる、定型的なリガンド結合型エンドサイトーシスとリガンド非結合型の非定型的なエンドサイトーシス機構について、どちらか一方だけのエンドサイトーシスが起こるEGFR変異体を用いて検討した。その結果、非定型的機構が起こらない変異体（非定型的制御を受けるリン酸化部位をアミノ酸置換したもの）では、低濃度EGFで強く定型的エンドサイトーシスが起こることがわかった。この実験系を用いることにより、非定型的機構を考慮に入れずに定型的機構の解析ができるようになっただけでなく、非定型的機構が起こらない条件では定型的機構が起こりやすくなっている可能性が考えられた。EGFRの非定型的エンドサイトーシスを抗体薬物複合体に応用する方法論の確立については、その基となる結果を論文として公表した。また、外部研究者との共同研究に発展し、p38活性化を起こす物質がEGFR標的の抗体薬物複合体の細胞障害活性を増強することを見出した。がん細胞の遊走におけるEphA2との協同作用について検討するため、EphA2の活性化機構の検討を行った。その結果、p38下流のMK2キナーゼを介して活性化したRSKがぐ莉緒ブラストーマの遊走に関与していることを見出した。