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ストレスシグナル伝達分子TAK1の病態制御分子としての役割

应激信号分子TAK1作为病理调节分子的作用

基本信息

批准号：
15790040
负责人：
櫻井宏明
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Toyama Medical and Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15790040/
关键词：
TAK1 TAB1 TAB2 metastasis TNF-α リン酸化ストレスシグナル NF-κB IKK キナーゼ

项目摘要

TAK1は炎症性サイトカインTNF-αによって活性化されるが、その活性化機構においてキナーゼドメイン活性化ループ内のThr-187のリン酸化が関与している可能性を検討した。リン酸化Thr-187を特異的に認識する抗体を作製し、細胞内でのリン酸化について検討を行った。まず、TAK1をその活性化因子TAB1およびTAB2とともに発現させると、非常に強いリン酸化が確認された。次に、TNF-αによる内在性TAK1のリン酸化について検討したところ、TAK1活性と一致してリン酸化が検出された。リン酸化は、刺激後2-5分において認められ、速やかに脱リン酸化された。これにはp38αによるフィードバック阻害機構における脱リン酸化が関与していることが明らかとなった。TNF-αは、がん転移を促進する作用があることが報告されている。そこで、我々はマウス大腸がん細胞であるcolon 26細胞の実験的肺転移モデルにおいて、細胞をin vitroでTNF-α処理することにより転移が促進することを明らかにした。このTNF-αによる転移促進モデルを用いて、がん細胞内でのTAK1の役割について検討した。その結果、TNF-αによってTAK1が活性化されることを上記リン酸化抗体を用いて明らかにした。また、活性型TAK1を過剰発現させると転移が亢進することが明らかとなった。さらに、in vitro TNF-α刺激時にTAK1 siRNAで内在性TAK1発現をノックダウンすることにより転移促進作用が消失することを見出した。したがって、TNF-αの転移促進効果において、がん細胞内でのTAK1の活性化が重要な役割を果たしていることが明らかとなった。

TAK1 inflammatory response, TNF- α activation, acidification, acidification and activation. The specific antibodies of acidified Thr-187 are known to act as antibodies, and intracellular antibodies are acidified in vivo. The activation factors TAB1, TAK1, and TAB2 were detected, and the acidizing effect was very strong. Secondary, TNF- α, internal TAK1, acidification, TAK1 activity, consistent acidification, acidizing, acidizing. After 2-5 minutes of stimulation, the rats were acidified and quickly removed. This is the first time that p38 α has been used to prevent the damage to the organization, and that the acidizing and acidizing conditions have been improved. TNF- Alpha, transfer of information to promote the effectiveness of the report is very important. The lung transfer rate of colon 26 cells was significantly higher than that of the control group (P < 0.05). The lung transfer rate of the cells was significantly higher than that of the control group. The transfer of TNF- α promotes the use of TAK1 in the cells. The results showed that TNF- α was activated by TAK1, and the acidified antibody was detected by Elisa. Exposure and active TAK1 filters result in high levels of exposure and sensitivity. During stimulation of TAK1 siRNA and in vitro TNF- α, the intrinsic TAK1 response was observed. The stimulatory effect was significantly different from that of the control. The effects of TNF- α on the activation of intracellular TAK1 and the activation of intracellular enzymes in the cells are very important.