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First responding cells induced by excitation-transcription coupling and their contribution to the onset of vascular remodeling.

由兴奋转录耦合诱导的第一反应细胞及其对血管重塑开始的贡献。

基本信息

批准号：
22H02773
负责人：
鈴木良明
金额：
$ 10.98万
依托单位：
Nagoya City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

血管平滑筋細胞のカベオラ内にCav1.2-CaMKK2-CaMK1α分子複合体が形成されることを見出した。脱分極刺激によるCav1.2チャネルが活性化して、流入したCa2+がCaMKK2およびCaMK1αを活性化すること、またCaMKK2がCaMK1αを完全に活性化してその核移行を誘発することを発見した。これにより、核内で転写因子CREBのリン酸化が起こり、Ca2+シグナルがマクロファージの遊走・浸潤を促進する遺伝子群の転写に変換された（この過程をExcitation-transcription couplingと呼ぶ）。実際にマウス生体で腸間膜動脈に対して圧負荷をかけたところ、平滑筋細胞におけるCREBのリン酸化と血管外膜へのマクロファージの遊走が観察された。また、血管中膜の肥厚も検出された。一方で、cav1-KOマウスやCaMKK2阻害薬STO609を投与したマウスではこれらの反応が減弱された。この一連の研究により、血管障害後のマクロファージの集積および血管リモデリングの発生に関する分子メカニズムの一端が明らかになった（Suzuki Y et al., PNAS, 2022; Suzuki Y et al., Biol Pharm Bull, 2022）。Jackson研究所より、SM22-CreマウスとAi32 (RCL-ChR2(H134R)/EYFP)マウスを入手し、交配させることで分化型SMC特異的ChR2発現マウス（SMC-ChR2）を作製した。青色LEDを用いた光刺激により、血管平滑筋細胞内で細胞内Ca2+濃度が上昇する系を立ち上げることに成功した。CaMKK2活性に対する薬効を生細胞内でアッセイすることができる系を立ち上げた。現在までに、HEK293細胞あるいはHela細胞にhCaMKK2とその活性を測定するFRET probeを発現させることで、既知のCaMKK2阻害薬の効果を評価することに成功した。

Cav1.2-CaMK2-CaMK1 α molecular complex formed in smooth muscle cells CaMK2 and CaMK1 α were activated and CaMK2 and CaMK1 α were completely activated during depolarization stimulation. This process is called Excitation-transcription coupling. In fact, the intestinal membrane of the organism is under pressure, and the smooth muscle cells are under pressure. In addition, the blood vessel middle membrane hypertrophy was detected. A side, cav1-KO, CaMKK2, STO609. The molecular mechanism of vascular damage is related to the development of vascular damage (Suzuki Y et al., PNAS, 2022; Suzuki Y et al., Biol Pharm Bull, 2022）。Jackson Research Institute, SM22-Cre, Ai32 (RCL-ChR2 (H134R)/EYFP), and SMC-ChR2 (SMC-ChR2). Cyan LED light stimulation, vascular smooth muscle intracellular Ca2 + concentration increased, the system is successful CaMKK2 activity in the production of intracellular cells, such as the formation of a system The FRET probe was successfully developed in HEK293 cells and Hela cells to determine the activity of hCaMKK2.

项目成果

期刊论文数量（23）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

血管平滑筋細胞の筋小胞体-ミトコンドリア連関におけるミトフュージン2の役割

线粒体融合蛋白2在血管平滑肌细胞肌浆网-线粒体偶联中的作用

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
稲垣奏;鈴木良明;今泉祐治;山村寿男
通讯作者：
山村寿男

Upregulated ClC3 Channels/Transporters Elicit Swelling-Activated Cl<sup>−</sup> Currents and Induce Excessive Cell Proliferation in Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension

特发性肺动脉高压中 ClC3 通道/转运蛋白上调可引发肿胀激活的 Cl<sup>−</sup> 电流并诱导细胞过度增殖

DOI：
10.1248/bpb.b22-00513
发表时间：
2022
期刊：
Biological and Pharmaceutical Bulletin
影响因子：
2
作者：
Amano Taiki;Yamamura Aya;Fujiwara Moe;Hirai Seiji;Kondo Rubii;Suzuki Yoshiaki;Yamamura Hisao
通讯作者：
Yamamura Hisao

University of Calgary(カナダ)

卡尔加里大学（加拿大）