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Critical roles of smooth muscle cells on novel mechanisms of vascular remodeling

平滑肌细胞在血管重塑新机制中的关键作用

基本信息

批准号：
21K19343
负责人：
鈴木良明
金额：
$ 4.08万
依托单位：
Nagoya City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-07-09 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では分子＜オルガネラ＜細胞＜組織＜個体の多階層検証により、血管平滑筋細胞（VSMC）を主軸とした代表者独自の血管リモデリング形成仮説を包括的に実証することを目指す。1. VSMCによるCa2+ストレスセンシングの分子機構の解明：血管平滑筋細胞のカベオラ内にCav1.2-CaMKK2-CaMK1a分子複合体が形成されることを見出した。脱分極刺激によるCav1.2チャネルが活性化して、流入したCa2+がCaMKK2およびCaMK1aを活性化すること、またCaMKK2がCaMK1aを完全に活性化してその核移行を誘発することを発見した。これにより、核内で転写因子CREBのリン酸化が起こり、Ca2+シグナルがマクロファージの遊走・浸潤を促進する遺伝子群の転写に変換された。実際にマウス生体で腸間膜動脈に対して圧負荷をかけたところ、平滑筋細胞におけるCREBのリン酸化と血管外膜へのマクロファージの遊走が観察された。また、血管中膜の肥厚も検出された。この一連の研究により、血管障害後のマクロファージの集積および血管リモデリングの発生に関する分子メカニズムの一端が明らかになった（Suzuki Y et al., PNAS, 2022; Suzuki Y et al., Biol Pharm Bull, 2022）。また、熊本大学荒木喜美教授、荒木正建准教授との共同研究により、CaMKK2-KOマウスの樹立も完了し、E-T couplingの減弱を見出した。2).生体内VSMC特異的刺激を用いた本研究仮説の個体での実証：個体レベルでの仮説の検証では、VSMCへのCa2+ストレス負荷が実際にMΦを動脈へ集積させるか検証する必要がある。そこで、SMC特異的チャネロドプシン発現（SMC-ChR2-YFP）マウスを用いた光遺伝学による生体内血管SMC特異的刺激を導入する。当該年度では、SMC特異的ChR2-YFP発現マウスの単離細胞を用いて、L型電位依存性Ca2+チャネルから選択的にCa2+が流入する刺激条件を同定した。

In this study, the representative of multiple vascular smooth muscle cells (VSMC) and vascular smooth muscle cells (VSMCs) is responsible for the formation of vascular smooth muscle cells (VSMCs). 1. The molecular mechanism of VSMC has been clarified: vascular smooth muscle cells are responsible for the formation of Cav1.2-CaMKK2-CaMK1a molecular complexes. Depolarization stimulates the activation of Cav1.2, the flow of Ca2+, CaMKK2, CaMK1a, the activation of CaMK1a, and the complete activation of nuclear migration. In the nuclei, the CREB factor, the acidizing factor, and the Ca2+ factor, the acid factor, the acid factor, In vivo, membrane motility, smooth muscle cells, CREB, acidification, vascular adventitia, vascular adventitia, smooth muscle cells, smooth tendons, vascular adventitia. The intima-media of blood vessels are thickened and the intima is thickened. After a series of studies, the blood vessels were damaged and the blood vessels were collected. The blood vessels were divided into two groups. One end was clear that there was no significant difference between the two groups (Suzuki Y et al., PNAS, 2022; Suzuki Y et al., Biol Pharm Bull, 2022). Professor Yoshimi Araki of Kumamoto University and associate Professor Masayashi Araki of Kumamoto University have studied together, CaMKK2-KO has finished his research, and Eli T coupling has been weak in the field. 2)。 The special stimulation of VSMC in vivo is used in this study. In this study, we do not know if it is necessary to use the special stimulation of VSMC in vivo. In this study, we need to use the special stimuli of VSMC in vivo. The specific stimuli of SMC in blood vessels in vivo were detected by SMC-ChR2-YFP. The stimulation of SMC in blood vessels in vivo was detected by light microscopy. When the ChR2-YFP of that year and SMC shows that the Ca2+ that is selected by the cell with potential-dependent Ca2+ and L-type potential-dependent Ca2+ will flow into the same stimulus condition.