転写因子BACH1と鉄による膵臓癌上皮間葉転換と幹細胞性の促進機構の解明

本研究の目的は、鉄代謝因子の重要な転写抑制因子であるBACH1の膵臓癌転移促進機序の解明と、その機序を利用した膵臓癌の新規悪性化防御法の提案にある。 我々はこれまで転写因子BACH1が膵臓癌の予後不良因子であり、上皮間葉移行（EMT)の促進に関わり、転移を促進することを示してきた。しかし、BACH1のEMT促進機序およびBACH1自身の膵臓癌細胞での制御機構については未だ不明な点が多い。一方で、BACH1の標的には鉄代謝関連遺伝子が多いことがわかっている。しかし、それらの遺伝子には鉄の蓄積にも排出にも関するものが含まれている。したがって、BACH1を介した細胞内鉄量への影響は細胞種やその状況によって異なることが予想される。2022年度、我々は膵臓癌細胞においてBACH1の発現がキナーゼの１つであるTBK1によって促進されること、BACH1のノックダウンやノックアウトによって膵臓癌細胞株AsPC-1細胞の細胞内遊離鉄量が減少することを示した。さらに、細胞間接着因子であり、上皮系のマーカーとして用いられるE-カドヘリンタンパク質の発現はAsPC-1細胞の培地への鉄のキレート剤投与によって上昇することを見出し、BACH1が鉄を介してEMTを制御している可能性を示した（Antioxidants. 2022 11:1460)。現在までに他の癌細胞でもBACH1は細胞内遊離鉄の増加に寄与することを見出している。BACH1は癌細胞の鉄の恒常性に影響し、細胞内の遊離鉄を増加させることで癌細胞の悪性化をサポートしていると考えられる（Subcell Biochem. 2022 100:67-80, book）。

本研究の目的は、鉄代謝因子の重要な転写抑制因子であるBACH1の膵臓癌転移促進機序の解明と、その機序を利用した膵臓癌の新規悪性化防御法の提案にある。 我々はこれまで転写因子BACH1が膵臓癌の予後不良因子であり、上皮間葉移行（EMT)の促進に関わり、転移を促進することを示してきた。しかし、BACH1のEMT促進機序およびBACH1自身の膵臓癌細胞での制御機構については未だ不明な点が多い。一方で、BACH1の標的には鉄代謝関連遺伝子が多いことがわかっている。しかし、それらの遺伝子には鉄の蓄積にも排出にも関するものが含まれている。したがって、BACH1を介した細胞内鉄量への影響は細胞種やその状況によって異なることが予想される。2022年度、我々は膵臓癌細胞においてBACH1の発現がキナーゼの１つであるTBK1によって促進されること、BACH1のノックダウンやノックアウトによって膵臓癌細胞株AsPC-1細胞の細胞内遊離鉄量が減少することを示した。さらに、細胞間接着因子であり、上皮系のマーカーとして用いられるE-カドヘリンタンパク質の発現はAsPC-1細胞の培地への鉄のキレート剤投与によって上昇することを見出し、BACH1が鉄を介してEMTを制御している可能性を示した（Antioxidants. 2022 11:1460)。現在までに他の癌細胞でもBACH1は細胞内遊離鉄の増加に寄与することを見出している。BACH1は癌細胞の鉄の恒常性に影響し、細胞内の遊離鉄を増加させることで癌細胞の悪性化をサポートしていると考えられる（Subcell Biochem. 2022 100:67-80, book）。