細胞外RNAによる抗転移細胞活性化の解明

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がんの転移はがん側の要因と転移を受ける宿主側の要因が複雑に影響して成立する。がん原発巣が転移予定地、すなわち転移前ソイルを宿主側の臓器に作ること、そこに転移を抑制しうる少数の抗転移免疫細胞が存在することを申請者らは明らかにしてきた。この抗転移細胞は、細胞表面に局在するRNA結合タンパク質ZC3H12Dを介し、転移前ソイルから放出される細胞外mRNAにより直接活性化される。本研究では抗転移細胞の解析を、RNAに焦点を絞って解析を行うことでさらに発展させる。本年度は、受容体とリガンドの両方の解析をスタートさせた。抗転移細胞のZC3H12D受容体は、原発のがんの影響により、発現の安定性が減弱することが判明し、安定的に発現するための微小環境因子の探索と、その候補因子の調節により安定化を維持できるかどうかの研究を行った。抗転移細胞は、担癌マウスの肝臓で教育され、転移前の肺において活性化するため、担癌マウスの肝臓から抗転移細胞を採取し、受容体の発現調節に関係する転写因子を同定した。詳細は、原発がんの進行とともに上昇する転写因子群を、ノックダウンして機能スクリーニングし、１つの転写因子の影響で、ZC3H12D受容体の発現が格段に上昇して、抗転移活性を維持することが可能な知見を得た。この知見に関しては論文に報告した。一方のリガンドの候補RNAの検索を行った。最終的にはヒトの抗転移細胞の活性化に繋げることを想定し、肺の血管内皮細胞の上清を用いて、ZC3H12Dタンパク質に結合するRNAを解析することを試みた。現在複数の候補核酸が得られ、機能解析を始めたところである。特に転移抑制に関与する表現型の１つである遊走活性を用いて、ポジティブな結果を得ている。