小胞輸送病とライソゾーム病を包括する新しい疾患概念の確立と治療開発への基盤研究

囊泡运输疾病和溶酶体疾病等新疾病概念的建立以及治疗开发的基础研究

• 批准号: 22H03046
• 负责人: 大友 孝信
• 金额: $ 11.4万
• 依托单位: Kawasaki Medical School
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03046/
• 关键词: ライソゾーム病; オートファジー; エンドサイトーシス; 小胞輸送

ライソゾーム病は希少な遺伝性疾患で、50種類以上の疾患が含まれている。我々はこれらの病態を明らかにし治療法を開発するため、ライソゾーム病モデル細胞を構築し疾患間を比較する研究を行っている。さらにライソゾームへ基質を輸送する系の障害との関連についても検討している。本年度はモデル細胞の種類を拡充し、幅広いライソゾーム病の解析ができる準備を行なった。モデル細胞の構築にはCRISPR/Cas9を用い、今後も研究内容に応じて種類を増やすことができる体制である。それらの細胞を用いて細胞内分解系の一つオートファジーを評価したところ、コレステロール蓄積がその障害に大きく影響を与えていることが示唆された。現在そのメカニズムの一端を明らかにしつつある。また、ライソゾーム病では様々な基質が二次的に蓄積すると考えられる。モデル細胞のリピドミクス解析を行ったところいくつかの特徴的な脂質の蓄積パターンが認められた。今後そのメカニズムを詰めるとともに、臨床応用性について検討する。ライソゾーム機能は細胞小器官（オルガネラ）の恒常性にも寄与すると考えられる。我々はペルオキシソームの量および形態を免疫蛍光染色で評価したが、疾患モデル細胞で明らかな変化は認めなかった。今後はミトコンドリアの評価を行なっていく予定である。ライソゾームへ基質を輸送する機構の破綻はライソゾーム病と類似した疾患を引き起こすことが示されている。このような類似した疾患の症例の検索を引き続き行なっていく。

There are a few genetic diseases, and more than 50 kinds of diseases are included. We are looking for ways to develop and compare treatments for these diseases. This is the first time that the system of transport of the matrix has been modified. This year, we are preparing for the analysis of disease by cell type and amplitude. CRISPR/Cas9 is used in the construction of cells, and the types of cells to be studied in the future are increased. The cellular breakdown system is evaluated and accumulated in the cells. Now, we're going to have to make sure that we're not going to be able to do that. The second accumulation of matrix is the first time that the matrix has been isolated. The characteristics of lipid accumulation in cells are analyzed. In the future, we will discuss the clinical application of the drug. The function of the system is to examine the constancy of small cellular organs. The amount and morphology of the cells were evaluated by immunoluminescence staining, and the cells were identified by fluorescence staining. In the future, we will continue to evaluate the situation. The defects in the mechanism of matrix transport are similar to those in the system. The symptoms of similar diseases are detected in the following ways: