小胞輸送病とライソゾーム病を包括する新しい疾患概念の確立と治療開発への基盤研究

ライソゾーム病は希少な遺伝性疾患で、50種類以上の疾患が含まれている。我々はこれらの病態を明らかにし治療法を開発するため、ライソゾーム病モデル細胞を構築し疾患間を比較する研究を行っている。さらにライソゾームへ基質を輸送する系の障害との関連についても検討している。本年度はモデル細胞の種類を拡充し、幅広いライソゾーム病の解析ができる準備を行なった。モデル細胞の構築にはCRISPR/Cas9を用い、今後も研究内容に応じて種類を増やすことができる体制である。それらの細胞を用いて細胞内分解系の一つオートファジーを評価したところ、コレステロール蓄積がその障害に大きく影響を与えていることが示唆された。現在そのメカニズムの一端を明らかにしつつある。また、ライソゾーム病では様々な基質が二次的に蓄積すると考えられる。モデル細胞のリピドミクス解析を行ったところいくつかの特徴的な脂質の蓄積パターンが認められた。今後そのメカニズムを詰めるとともに、臨床応用性について検討する。ライソゾーム機能は細胞小器官（オルガネラ）の恒常性にも寄与すると考えられる。我々はペルオキシソームの量および形態を免疫蛍光染色で評価したが、疾患モデル細胞で明らかな変化は認めなかった。今後はミトコンドリアの評価を行なっていく予定である。ライソゾームへ基質を輸送する機構の破綻はライソゾーム病と類似した疾患を引き起こすことが示されている。このような類似した疾患の症例の検索を引き続き行なっていく。

ライソゾーム病は希少な遺伝性疾患で、50種類以上の疾患が含まれている。我々はこれらの病態を明らかにし治療法を開発するため、ライソゾーム病モデル細胞を構築し疾患間を比較する研究を行っている。さらにライソゾームへ基質を輸送する系の障害との関連についても検討している。本年度はモデル細胞の種類を拡充し、幅広いライソゾーム病の解析ができる準備を行なった。モデル細胞の構築にはCRISPR/Cas9を用い、今後も研究内容に応じて種類を増やすことができる体制である。それらの細胞を用いて細胞内分解系の一つオートファジーを評価したところ、コレステロール蓄積がその障害に大きく影響を与えていることが示唆された。現在そのメカニズムの一端を明らかにしつつある。また、ライソゾーム病では様々な基質が二次的に蓄積すると考えられる。モデル細胞のリピドミクス解析を行ったところいくつかの特徴的な脂質の蓄積パターンが認められた。今後そのメカニズムを詰めるとともに、臨床応用性について検討する。ライソゾーム機能は細胞小器官（オルガネラ）の恒常性にも寄与すると考えられる。我々はペルオキシソームの量および形態を免疫蛍光染色で評価したが、疾患モデル細胞で明らかな変化は認めなかった。今後はミトコンドリアの評価を行なっていく予定である。ライソゾームへ基質を輸送する機構の破綻はライソゾーム病と類似した疾患を引き起こすことが示されている。このような類似した疾患の症例の検索を引き続き行なっていく。