アストロサイトのエンドサイトーシス異常からの薬剤性錐体外路症状の解明と予防法確立

星形胶质细胞内吞异常引起药物性锥体外系症状的阐明及预防方法的建立

• 批准号: 21K06610
• 负责人: 山本 直樹
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Himeji Dokkyo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06610/
• 关键词: 錐体外路障害; エンドサイトーシス; オートファジー; アストロサイト; 薬剤性錐体外路系障害

本研究は、高齢者の処方薬剤数は、他科受診等に伴い増加している副作用の一つである薬剤性錐体外路症状（DI-EPS）に注目した。DI-EPSを誘発するさまざま薬剤を初代培養アストロサイトおよびマウスに投与し、その後のアストロサイトのエンドサイトーシス異常とDI-EPSとの因果関係を明らかにする。また、その因果関係に基づいた治療・予防法を見出し、臨床応用の足がかりを築くために以下の検討を行った。１．古くから副作用にDI-EPSを誘発することが知られているハロペリドールは、以前の検討において、アストロサイトに特異な形態変化と共に、σ1受容体を介したエンドサイトーシス異常を誘発することを報告している。アルツハイマー病治療薬であるドネペジルを用いた実験で同様の結果が得られた。また、ドネペジルとハロペリドールで処理したアストロサイトの培養液を用いて、初代培養神経細胞に処理することで様々な影響が出ることを確認した。２．上記１．の検討の中で、ハロペリドールはσ１受容体のアンタゴニストであるのに対し、ドネペジルはσ1受容体のアゴニストであるにもかかわらず、σ1受容体のアゴニストにより上記１．の結果が抑制された。現在、この矛盾についてより詳細な検討を行っている。３．その他のDI-EPSを誘発する薬剤を用いて、上記１．のハロペリドールやドネペジルのような結果が得られつつある。一方で、同様の結果が得られないものも出てきている。４．野生型マウスに、DI-EPSを誘発する薬剤を脳内投与するための準備を開始し、検討に入った。

This study focused on the increase in the number of prescription drugs prescribed to patients with hypertension and the number of side effects associated with other department visits. DI-EPS induction and induction of the primary culture medium and the secondary culture medium and the causal relationship between DI-EPS and the secondary culture medium and the secondary culture medium are clarified. The basic cause and effect relationship between the treatment and prevention of law, clinical use of the foot to build the following discussion 1. This article reports on DI-EPS induction in the past, and on previous studies. The results of this study were as follows: To confirm the effect of treatment on primary cultured cells and culture medium. 2. Note 1 above. The results of this study are as follows: Now, this contradiction is discussed in detail. 3. All other DI-EPS induction agents are used, and the above 1. The selection process results in a failure. One side, the same side, the same result. 4. Wild type, DI-EPS induction, and preparation

项目成果

Protein kinases A and C regulate amyloid-β degradation by modulating protein levels of neprilysin and insulin-degrading enzyme in astrocytes

蛋白激酶 A 和 C 通过调节星形胶质细胞中脑啡肽酶和胰岛素降解酶的蛋白水平来调节淀粉样蛋白-β 降解

• DOI: 10.1016/j.neures.2020.05.008
• 发表时间: 2020
• 期刊: Neurosci Res
• 影响因子: 2.9
• 作者: Yamamoto N;Nakazawa M;Nunono N;Yoshida N;Obuchi A;Tanida M;Suzuki K;Ikeda-Matsuo Y;Sobue K.
• 通讯作者: Sobue K.

Poly(I:C) promotes neurotoxic amyloid β accumulation through reduced degradation by decreasing neprilysin protein levels in astrocytes.

Poly(I:C) 通过降低星形胶质细胞中的脑啡肽酶蛋白水平来减少降解，从而促进神经毒性淀粉样蛋白 β 的积累。

• DOI: 10.1111/jnc.15716
• 发表时间: 2022
• 期刊: J Neurochem.
• 作者: Yamamoto N;Tokumon T;Obuchi A;Kono M;Saigo K;Tanida M;Ikeda-Matsuo Y;Sobue K.
• 通讯作者: Sobue K.