Functional analysis of extracellular matrix laminin affecting macrophage phenotype

免疫機能の中心的役割を担うマクロファージ(Mφ)には複数のサブタイプが存在し，様々な疾患の病態形成に関与することから，Mφをターゲットとする治療開発が進められている。一方，基底膜の主要構成成分であるラミニンはα鎖(1-5)/β鎖(1-3)/γ鎖(1-3)の組み合わせにより現在16種類以上のアイソフォームが報告され，多種多様な細胞の接着足場となる。そのラミニン受容体であるインテグリンはα鎖(3,6,7)/β鎖(1,4)をもち，各ラミニンタイプへの結合特異性は異なる。本研究では,「組織特異的に発現するラミニンアイソフォームは異なるMφ表現型の誘導に関与する」という仮説を立て，その誘導メカニズムを「ラミニンとインテグリンを介した細胞結合特異性」から解明し, 誘導因子を同定することを目的としている。これによりラミニンの炎症・免疫系に対する新たな機能を発掘し，Mφを標的とする医療開発の基盤とすることを目的としている。R4年度は in vitroの実験系を用いて，シュワン細胞の基底膜（ラミニン211）と筋細胞の基底膜（ラミニン221）およびその機能鎖フラグメント（α2-E8）に焦点を当て、それらにより誘導される、Mφ表現型の特徴について、インテグリンα鎖3/6/7それぞれから検討進めた。その結果、1）インテグリンα 3/6/7は、それぞれ異なる機能を有していることが示唆された。また、中でも最も親和性の高いインテグリンα7の機能について検討を進めた所、極めて特徴的な表現系が誘導されることが明らかとなった。これらの結果は、さらに解析を進めることにより、新たな免疫療法の基盤となる可能性があると考えている。

免疫機能の中心的役割を担うマクロファージ(Mφ)には複数のサブタイプが存在し，様々な疾患の病態形成に関与することから，Mφをターゲットとする治療開発が進められている。一方，基底膜の主要構成成分であるラミニンはα鎖(1-5)/β鎖(1-3)/γ鎖(1-3)の組み合わせにより現在16種類以上のアイソフォームが報告され，多種多様な細胞の接着足場となる。そのラミニン受容体であるインテグリンはα鎖(3,6,7)/β鎖(1,4)をもち，各ラミニンタイプへの結合特異性は異なる。本研究では,「組織特異的に発現するラミニンアイソフォームは異なるMφ表現型の誘導に関与する」という仮説を立て，その誘導メカニズムを「ラミニンとインテグリンを介した細胞結合特異性」から解明し, 誘導因子を同定することを目的としている。これによりラミニンの炎症・免疫系に対する新たな機能を発掘し，Mφを標的とする医療開発の基盤とすることを目的としている。R4年度は in vitroの実験系を用いて，シュワン細胞の基底膜（ラミニン211）と筋細胞の基底膜（ラミニン221）およびその機能鎖フラグメント（α2-E8）に焦点を当て、それらにより誘導される、Mφ表現型の特徴について、インテグリンα鎖3/6/7それぞれから検討進めた。その結果、1）インテグリンα 3/6/7は、それぞれ異なる機能を有していることが示唆された。また、中でも最も親和性の高いインテグリンα7の機能について検討を進めた所、極めて特徴的な表現系が誘導されることが明らかとなった。これらの結果は、さらに解析を進めることにより、新たな免疫療法の基盤となる可能性があると考えている。