自己免疫性関節炎におけるα9インテグリンの機能解析

我々はこれまで、コラーゲン誘導性関節炎モデルを用いて、病原性のTh17細胞の分化誘導にα9インテグリンがどのように関与しているのか検討してきた。その結果、リンパ節のマクロファージやconventional dendritic cell(cDCs)がα9インテグリンを発現しており、α9インテグリンからのシグナルによって、これらの細胞によるTh17細胞誘導性のサイトカイン(IL-6やIL-23)の発現を亢進させることが分かった。我々は、この現象がTh17細胞誘導性のサイトカインに限定した効果であるのか検証するため、Th1誘導性サイトカイン(IL-12)やTh17分化に対し抑制的な効果を持つサイトカイン(IL-27)の発現に与える影響を検討した。その結果、α9インテグリン依存的なシグナルはToll like receptor依存的な刺激の有無にかかわらず、IL-12やIL27の発現には影響を与えないことが分かった。この結果は、α9インテグリンがTh17の分化に特異的な役割を担っていることを示すものであり、α9インテグリンがTh17依存的な自己免疫疾患の治療に有用な標的である可能性を示している。さらに、抗α9インテグリン抗体を投与されたマウスにおいて、Th17関連サイトカイン(TNF-α,IL-22)の発現を解析したところ、抗α9インテグリンの投与はリンパ節細胞におけるIL-22の産生を有意に抑制することが分かった。これはα9インデグリンの阻害によりIL-22を産生するTh17細胞の数が減少したことを示している。以上の結果は、これまでの我々のデータを補強、支持するものであり、これまでのデータの信頼性を裏付けるという点で非常に意義深い。

我々はこれまで、コラーゲン誘導性関節炎モデルを用いて、病原性のTh17細胞の分化誘導にα9インテグリンがどのように関与しているのか検討してきた。その結果、リンパ節のマクロファージやconventional dendritic cell(cDCs)がα9インテグリンを発現しており、α9インテグリンからのシグナルによって、これらの細胞によるTh17細胞誘導性のサイトカイン(IL-6やIL-23)の発現を亢進させることが分かった。我々は、この現象がTh17細胞誘導性のサイトカインに限定した効果であるのか検証するため、Th1誘導性サイトカイン(IL-12)やTh17分化に対し抑制的な効果を持つサイトカイン(IL-27)の発現に与える影響を検討した。その結果、α9インテグリン依存的なシグナルはToll like receptor依存的な刺激の有無にかかわらず、IL-12やIL27の発現には影響を与えないことが分かった。この結果は、α9インテグリンがTh17の分化に特異的な役割を担っていることを示すものであり、α9インテグリンがTh17依存的な自己免疫疾患の治療に有用な標的である可能性を示している。さらに、抗α9インテグリン抗体を投与されたマウスにおいて、Th17関連サイトカイン(TNF-α,IL-22)の発現を解析したところ、抗α9インテグリンの投与はリンパ節細胞におけるIL-22の産生を有意に抑制することが分かった。これはα9インデグリンの阻害によりIL-22を産生するTh17細胞の数が減少したことを示している。以上の結果は、これまでの我々のデータを補強、支持するものであり、これまでのデータの信頼性を裏付けるという点で非常に意義深い。