新規アディポネクチン受容体結合タンパク質の機能解析と生活習慣病治療への応用

点击翻译按钮获取中文摘要

生活習慣病の患者数は増加の一途をたどっており、その原因を解明し先制医療を実現することは、世界的な課題の解決に貢献する挑戦的な取り組みと言える。本研究課題では、①各種遺伝子改変動物を用いたAdipoR1/AR1BPの生理的意義の解明、②AdipoR1/AR1BPの立体構造解析によるAdipoR1活性化メカニズムの解明、③ヒト型AdipoRマウスを用いたAdipoR活性化低分子化合物の最適化を研究計画の３つの柱として、新規アディポネクチン受容体結合タンパク質を介したシグナル伝達機構の解明と生活習慣病治療への応用を目指している。令和4年度の研究実績①各種遺伝子改変動物を用いたAdipoR1/AR1BPの生理的意義の解明：各種肥満・2型糖尿病およびNAFLDモデルマウスの肝臓におけるAR1BPの発現変化を検討した。また、肝臓でAdipoR1の発現が低下した各種モデルマウスの肝臓に、アデノウイルスを用いてAR1BP発現量を増加させることにより、アディポネクチン/AdipoR1の作用低下に伴う糖新生の亢進、脂肪酸燃焼の低下が改善するかどうかを検証した。さらに、肝細胞特異的AR1BP欠損マウスの作製に着手した。②AdipoR1/AR1BPの立体構造解析によるAdipoR1活性化メカニズムの解明：AdipoR1とAR1BPの複合体について、X線結晶解析による原子分解能での構造解析からその活性化機構の解明に着手した。③ヒト型AdipoRマウスを用いたAdipoR活性化低分子化合物の最適化：ヒトへの最適化に向け、「ヒトAdipoR有効性検証モデルマウス」として、ヒト型AdipoRマウスの作製に着手した。