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経鼻投与型核酸搭載ナノバブルの開発と中枢神経系疾患の超音波治療システムの基盤構築

经鼻给药核酸纳米泡的研制及中枢神经系统疾病超声治疗系统的基础构建

基本信息

批准号：
22H03978
负责人：
高橋葉子
金额：
$ 11.23万
依托单位：
Tokyo University of Pharmacy and Life Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

本研究では、これまで開発してきた核酸デリバリーおよび超音波造影ツールである超音波応答性ナノバブルの調製において、新たにマイクロ流体技術を活用することで、簡便で均一性の高い調製法の確立を目指している。さらに、核酸搭載かつ経鼻投与可能な粒子とし、Nose-to-Brain経路を利用した脳組織への流入量の増大を図ることで、経頭蓋的集束超音波を併用した効率的な核酸導入法の開発と中枢神経系疾患治療への応用展開を目的とする。本年度は、核酸の表面搭載に成功しているナノバブルの脂質組成を利用し、マイクロ流体技術を用いた調製法の開発に着手した。脂質濃度、封入ガスと脂質溶液の流入圧などを変化させながら、平均粒子径、個数濃度などを指標に条件の最適化を進めた。その結果、ガス圧および脂質圧が一定以上、かつ両者を同程度とすることで、従来の調製法によるナノバブルと同程度の粒子径、個数濃度のバブル溶液を調製することが可能であった。しかしながら、経鼻投与に有用と考えられるより小さな粒径への制御条件を見出すまでは至らなかった。今後、他の調製条件も含めた更なる最適化を進めることで、粒径制御可能な技術の確立を目指す。また脳内深部への核酸デリバリーを目的に、500kHz以下の低周波集束超音波を用いる予定であることから、経頭蓋的な超音波照射条件の検討も行った。外部委託により測定・評価されたプローブの焦点距離、中心周波数を用い、種々の照射条件を変化させ、あらかじめエバンスブルー色素と従来のナノバブルを尾静脈より投与したマウスの左大脳半球に超音波を照射した。エバンスブルーの血管外漏出や出血状況などを指標に照射条件の絞り込みを行った。これらは尾静脈投与による結果ではあるものの、経鼻投与型ナノバブルの調製が可能となった際、近しい条件として非常に有用なることはもちろん、投与経路による比較検討をするうえでも重要な成果といえる。

This research aims to develop the modulation of ultrasonic responsiveness in nucleic acid imaging and ultrasound imaging, and to make use of new microfluid technology to establish a simple and uniform high-quality modulation method. In addition, nucleic acid delivery and possible particle, Nose-to-Brain pathway utilization, increase in tissue inflow, and efficient use of cluster ultrasound in the development of nucleic acid delivery methods for the treatment of central nervous system diseases This year, the development of a method for the preparation of lipid compositions using nucleic acid surface loading and fluid technology has been initiated. Optimization of lipid concentration, encapsulation, and lipid solution inflow pressure, average particle size, and number concentration As a result, the lipid pressure is above a certain level, and the particle size and number concentration of the solution are adjusted to the same degree. The size of the particle is controlled by the particle size of the particle. In the future, the optimization of other modulation conditions will be further improved, and the establishment of particle size control technology will be emphasized. The application of low-frequency cluster ultrasound below 500kHz to the deep part of the body is discussed in detail. External commission: measurement, evaluation, focal distance, central frequency, irradiation conditions, pigment, tail vein, left hemisphere, ultrasonic irradiation. The index of extravascular leakage and bleeding is determined according to the irradiation conditions. The results of the tail vein injection and the nasal injection and the modulation of the tail vein injection are possible, near conditions and very useful.