CAGリピート結合分子の経鼻投与後における脳内動態解明及びリピート短縮効果の検証

鼻腔给予CAG重复结合分子后脑动力学的阐明和重复缩短效果的验证

• 批准号: 21K19049
• 负责人: 柴田 知範
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-07-09 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21K19049/
• 关键词: 経鼻投与; CAGリピート; ハンチントン病; 全脳イメージング; CAGリピート結合分子; 組織透明化

ハンチントン病は、CAGリピートの異常伸長により脳線条体の神経細胞が欠落する難治性疾患である。CAGリピート結合低分子であるNAをハンチントン病モデルマ ウスの脳線条体へ直接投与することによりCAGリピートが短縮することを見出している。NAの投与は、血液脳関門により血中からの脳内移行が制限されているため、外科手術を伴う侵襲的な直接投与に限られており、NA投与後のハンチントン病モデルマウスの表現型解析を困難にしている。本研究では、血液脳関門を介さず脳内送達可能で非侵襲的な経鼻投与に着目した。組織透明化3次元イメージングにより経鼻投与後のNAの脳内動態を解明すると同時にリピート短縮効果やハンチントン病モデルマウスの表現型への影響を明らかにする。 経鼻投与は、脳内への薬物送達が期待されているがその送達機構は、不明な点が多い。組織透明化3次元イメージングによる経鼻投与後の薬物動態解析により、経鼻投与経路の解明に貢献できるとともに、脳内動態と治療効果の相関を検証することで、薬物の脳内送達や脳内動態解析がボトルネックとなっている中枢神経疾患の治療法開発に資する新たな知見を提供できる。2022年度の研究では、Alexa594で標識したNA(NA-Alexa594)を経鼻投与投与し、投与されたNA-Alexa594の脳内動態の経時変化を組織透明化技術とライトシート型蛍光顕微鏡を用いた全脳イメージングにより観察した。その結果、A-Alexa594が複数の経路で脳内に送達されていることが示唆された。

The abnormal elongation of CAG cells and the failure of neurons in the brain are refractory diseases. CAG is a combination of low molecular weight and high molecular weight. It is difficult to analyze the phenotype of NA when it is injected directly into the blood and blood, and when it is injected directly into the blood and blood. In this study, blood clots were used to deliver potentially non-invasive nasal delivery and eye contact. Tissue Transparency 3-D Model Analysis of the Effects of Micro-injection and Post-injection NA Phenotype Analysis The delivery of drugs in the nose and the inside of the nose is expected. The delivery mechanism is unknown. Tissue Transparency provides new insights into the development of treatments for central nervous disorders by analyzing the dynamics of drugs after administration, their contribution to pathway resolution, and the correlation between drug dynamics and therapeutic effects. In the 2022 study, Alexa594 was identified as NA(NA-Alexa594), and the internal dynamics of NA (NA-Alexa594) were analyzed. As a result, A-Alexa594 is delivered in multiple circuits.

项目成果

全脳イメージングを用いたCAGリピート結合分子の薬物動態解析

使用全脑成像对 CAG 重复结合分子进行药代动力学分析

• 发表时间: 2021
• 作者: ○村上英太郎;柴田知範;中森雅之;田井中一貴;中谷和彦
• 通讯作者: 中谷和彦

Evaluation of APOBEC-catalyzed cytosine deamination for the repeat DNAs

APOBEC 催化胞嘧啶脱氨基作用对重复 DNA 的评估

• 发表时间: 2022
• 作者: Luyan Zhang;Tomonori Shibata;Asako Murata;Kazuhiko Nakatani
• 通讯作者: Kazuhiko Nakatani

Control of RNA Foci Formation by Photo-Switchable Ligands

通过光切换配体控制 RNA 焦点形成

• 发表时间: 2022
• 作者: Yusuke Fujiwara;Tomonori Shibata;Chikara Dohno;Kazuhiko Nakatani
• 通讯作者: Kazuhiko Nakatani

Alleviation of RNA toxicity by a small molecule targeting UGGAA repeat in spinocerebellar ataxia type 31

靶向 UGGAA 重复序列的小分子减轻 31 型脊髓小脑共济失调中的 RNA 毒性

• 发表时间: 2022
• 作者: Tomonori Shibata;Konami Nagano;Morio Ueyama;Kensuke Ninomiya;Tetsuro Hirose;Yoshitaka Nagai;Kinya Ishikawa;Gota Kawai;Kazuhiko Nakatani
• 通讯作者: Kazuhiko Nakatani

RNA反復配列を標的とした光応答性リガンドによる細胞内RNA fociの形成制御

通过靶向 RNA 重复序列的光响应配体调节细胞内 RNA 焦点形成

• 发表时间: 2023
• 作者: 藤原 侑亮;柴田 知範;堂野 主税;中谷 和彦
• 通讯作者: 中谷 和彦