自己抗体産生B1細胞の増殖、分化、親和性成熟の分子機構

产生自身抗体的 B1 细胞增殖、分化和亲和力成熟的分子机制

• 批准号: 09271223
• 负责人: 広瀬 幸子
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09271223/
• 关键词: Fas; アポトーシス; B1細胞; 全身性エリテマトーデス; 自己抗体; 自然免疫; クローン性増殖; 遺伝的要因

B細胞は、CD5分子を発現しているB1細胞と発現していない通常のB(B2)細胞に大別できる。B2細胞は主に獲得免疫に関与するのに対して、B1細胞は自然免疫に関与し、外来抗原のみでなく自己の成分とも交差反応性を示す多反応性抗体を産生する。我々はマウスB細胞の解析から、代表的自己免疫疾患の一つである全身性エリテマトーデス(SLE)における自己抗体産生がB1細胞に由来することを見いだしている。最近、アポトーシスに関与するFasの遺伝子異常を持つMRL/lprマウスの解析から、自己抗体産生B細胞の出現にFasの機能異常が関与している可能性が示唆されている。しかしながら、Fas遺伝子異常をもたないSLEモデルマウス系やヒトSLEにおいて、自己抗体産生B細胞の出現に実際にFas-FasLシステムの異常が関与しているか否かは明らかでない。我々は、この点をSLE自然発症系の(NZBxNZW)F1マウスを用いて解析した。その結果、自己抗体は刺激を受けてもFas発現能の低いアポトーシス抵抗性のB1細胞から産生されることが明らかとなった(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94:9291-9295,1997)。正常マウスの腹腔に見られるB1細胞もやはりFas低発現でアポトーシス抵抗性であったが、自己抗体の産生は認められなかった。B1細胞は正常個体では自然免疫に関与する細胞群で、抗原に低親和性のIgM抗体を産生するが、SLE自然発症マウスではB1細胞は、加齢に伴う病態発症に相関して、産生する抗体のクラスがIgMからIgGに変換し、抗体遺伝子の可変領域に多数の体細胞突然変異を生じると共に、親和性成熟と選択、クローン性増殖を経て、病的自己抗体を産生するに至ると考えられる(Int.Immunol.9:771-777,1997)。このようなB1細胞の病的分化には、いくつかの遺伝的要因が必要である(J.Immunol.159:992-997,1997)。現在、この点に関し、遺伝学的、細胞学的ならびに分子免疫学的に解析を進めている。

B cells express CD5 molecules in B1 cells, usually in B(B2) cells. B2 cells are involved in the acquisition of immunity and B1 cells are involved in the production of antibodies against foreign antigens and their own components. The analysis of B-cells represents the origin of systemic immune disease (SLE) and the production of B1 antibodies. Recently, the relationship between Fas gene abnormalities and the possibility of Fas gene abnormalities has been demonstrated. Fas gene abnormality is related to SLE, Fas gene abnormality is related to SLE, Fas gene abnormality is related to Fas gene abnormality when Fas antibody is produced by B cells. The natural SLE syndrome system (NZBxNZW)F1 is analyzed in detail. As a result, anti-Fas antibodies were stimulated to produce low levels of Fas resistance in B1 cells (Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94:9291- 9295, 1997). The normal B1 cells were found to be resistant to Fas, and their antibodies were detected. B1 cells are related to the natural immunity of normal individuals, to the production of IgM antibodies with low affinity for antigens, to the natural development of SLE, and to the pathological development of SLE. The disease's own antibodies are produced from time to time (Int. Immunol. 9:771- 777, 1997). The essential cause of differentiation of B1 cell disease is necessary (J. Immunol.159:992- 997, 1997). Now, this point is relevant, genetic, cytological and molecular immunology analysis.

项目成果

Haruta,K.et al.: "Monoclonal anticardiolipin antibody from NZB x NZW F1 mouse react to thrombomodulin." J.Immunol.160. 253-258 (1998)

Haruta,K.等人：“NZB x NZW F1 小鼠的单克隆抗心磷脂抗体对血栓调节蛋白产生反应。”

Miyazaki,S.et al: "Is structural flexibility of antigen-binding loops involved in the affinity maturation of anti-DNA antibodies?" Int.Immunol.9. 771-777 (1997)

Miyazaki,S.et al：“抗原结合环的结构灵活性是否与抗 DNA 抗体的亲和力成熟有关？”

Jiang,Y.et al.: "Mapping of a gene for the increased susceptibility of B1 cells to Mott cell formation in murine autoimmune disease." J.Immunol.158. 992-997 (1997)

Jiang,Y.et al.：“小鼠自身免疫性疾病中 B1 细胞对莫特细胞形成的易感性增加的基因图谱”。

Nakajima,A.et al.: "Roles of IL-4 and IL-12 in the development of lupus in NZB/W F1 mice." J.Immunol.158. 1466-1472 (1997)

Nakajima,A.et al.：“IL-4 和 IL-12 在 NZB/W F1 小鼠狼疮发展中的作用。”

Hirose,S.et al: "Precursor B cells for autoantibody production in genomically Fasintact autoimmune disease are not subject to Fas-mediated elimination." Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 94. 9291-9295 (1997)

Hirose,S.et al：“基因组 Fasintact 自身免疫性疾病中用于产生自身抗体的前体 B 细胞不会受到 Fas 介导的消除。”