自己反応性B1細胞の異常増殖分化に基ずく疾患とその修復

基于自身反应性B1细胞异常增殖和分化及其修复的疾病

• 批准号: 10167220
• 负责人: 広瀬 幸子
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1998 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10167220/
• 关键词: 全身性エリテマトーデス; 高IgG血症; 素因遺伝子; マイクロサテライト; FcγRIIB1; 遺伝子多型; 連鎖解析; MAPMAKER; QTL解析

全身性エリテマトーデス(SLE)においては、通常は自然免疫に関わっているB1細胞に異常活性化が生じ、これに伴って病的自己抗体産生が認められる。本研究では、SLEに特徴的な抗DNA抗体産生を含む高IgG血症の原因となる素因遺伝子解析を、SLE自然発症系の(NZB x NZW)F1マウスを用いて行った。方法としては、このF1マウスをNZWに退交配したマウス250匹を作製し、NZBとNZWの間で多型を認める約170個のマイクロサテライトマーカーを用いて、ゲノムワイドにMAPMAKER/QTL法により高IgG血症素因遺伝子の連鎖解析を行った。その結果、NZBマウスの第1染色体上でセントロメアより約92cMの部位に、優性効果を示す高IgG血症遺伝子がマップされた。この近傍には候補遺伝子として、FcγRIIB遺伝子がマップされている。そこで、NZBとNZWの間にFcγRIIB遺伝子多型が存在するかどうかを検討した。その結果、構造遺伝子には両者に差は認められなかったが、NZBマウスのプロモーター領域にはNZWおよび健常マウスには見られない13塩基の欠損が認められた。この欠損部位にはSboxならびにAP-4結合concensus sequenceが存在しており、FcγRIIB分子の発現調節を行う重要な部位と考えられた。FcγRIIBの中でもFcγRIIB1は主にB細胞上に発現する分子で、その細胞内領域には活性化グナル抑制作用を持つITIMとよばれるモチーフを有しており、重要な免疫反応調節分子である。本研究によって、FcγRIIB遺伝子プロモーター領域欠損を伴う遺伝子多型がSLEにおけるB細胞異常活性化の素因の一つであることが示された。

Systemic anti-SLE antibody production is usually related to the abnormal activation of B1 cells, which is associated with disease. This study is aimed at identifying the causes of SLE hyperigneemia and identifying the role of F1 in SLE. The genetic linkage of high IgG gene was studied by MAPMAKER/QTL method. The results showed that the NZB gene was located at a position of about 92cM on chromosome 1, and that the NZB gene was located at a position of about 92cM. This is the first time I've ever seen a child in my life. The FcγRIIB gene polymorphism exists between NZB and NZW. As a result, the structure of the child is different from that of the child. The child is different from that of the child. The absence of Sbox, AP-4 and consensus sequences exist, and FcγRIIB molecules regulate the development of important sites. Fcγ RIIB1 is a molecule that is mainly expressed on B cells and has an inhibitory effect on activation in intracellular domains. It is an important immune response regulator. In this study, FcγRIIB gene polymorphism was identified as one of the causes of B cell abnormal activation in SLE.

项目成果

Yamanouchi,S.et al: "A T cell activation antigen,Ly6C,induced on CD4^+ Th1 cells mediates an inhibitory signal for secretion of IL-2 and proliferation in ---" Eur.J.Immunol.28. 696-707 (1998)

Yamanouchi,S.et al：“CD4+Th1 细胞上诱导的 T 细胞活化抗原 Ly6C 介导 IL-2 分泌和增殖的抑制信号——”Eur.J.Immunol.28。

Ishikawa,S.et al.: "A subset of CD4^+ T cells expressing CD69 in murine lupus:Possible abnormal requlatory role for cytokine imbalance." J.Immunol.161. 1267-1273 (1998)

Ishikawa,S.et al.：“小鼠狼疮中表达 CD69 的 CD4^ T 细胞子集：细胞因子失衡可能具有异常调节作用。”

Ida,A.et al: "Multigenic control of lupus-asociated antiphospholipid syndrome in a model of (NZW x BXSB) F1 mice." Eur.J.Immunol.28. 2694-2703 (1998)

Ida,A.等人：“(NZW x BXSB) F1 小鼠模型中狼疮相关抗磷脂综合征的多基因控制。”

Hattori, S. et al.: "L-selectin-specific autoantibodies in murine lupus: Possible involvement in abnormal homing and polarization of CD4+ T cell subsets."J. Immunol.. 161. 1231-1238 (1998)

Hattori, S. 等人：“小鼠狼疮中的 L-选择素特异性自身抗体：可能参与 CD4 T 细胞亚群的异常归巢和极化。”J.

Nakamura,A.et al.: "Ocular fundus lesions in systemic lupus erythematosus model mice." Jpn.J.Ophthal.42. 345-351 (1998)

Nakamura,A.et al.：“系统性红斑狼疮模型小鼠的眼底病变。”