神経変性疾患におけるグルタミン酸輸送蛋白の薬理学的研究

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グルタミン酸輸送蛋白遺伝子の一種であるGluT-1をクローニングし、それをHeLa細胞に導入したところその培養細胞はグルタミン酸を効率よく取り込むことを明らかにした。その培養系をもちいて種々の薬物がグルタミン酸の取り込みに影響するかを検討した。アミノ酸麦角アルカロイドであるergotamin、bromocriptineやdihydroergotamineはグルタミン酸の取り込みを促進した。しかし、アミン麦角アルカロイドにはグルタミン酸の取り込みを促進する作用はみられなかった。アミノ酸麦角アルカロイドによるグルタミン酸の取り込み促進には5分以下のpreincubationが必要であった。アミノ酸麦角アルカロイドによるグルタミン酸の取り込み促進作用についてkinetic studyを行ったところ、最大速度には影響せず、グルタミン酸の親和性を高める(Kmを低下させる)作用があった。グルタミン酸取り込み促進作用はドーパミン受容体作動薬や拮抗薬の添加により変化しなかったことから、ドーパミン受容体を介しないことが明らかになった。また、ビタミンEやグルタチオンといった抗酸化物質の添加により影響を受けなかった。以上より、アミノ酸麦角アルカロイドはグルタミン酸やドーパミンとは別の部位に作用して、細胞内伝達機構などを介してグルタミン酸輸送蛋白に影響し、取り込みを亢進すると考えられる。一方、細胞外のナトリウム濃度を低下させると、細胞内のグルタミン酸は細胞外へ逆輸送(放出)される。その速度はグルタミン酸の取り込みより速やかであった。グルタミン酸の逆輸送はL-グルタミン酸、D-、L-アスパラギン酸、L-(carboxycyclopropyl)glycineIV型などによって阻害を受けた。グルタミン酸の順行性輸送を促進し、逆行性輸送を阻害することによって神経細胞死を制御する方法を検討した。