Aktivierung von Calpain und Calcineurin durch myokardiale AT2-Rezeptoren

心肌 AT2 受体激活钙蛋白酶和钙调神经磷酸酶

• 批准号: 5402261
• 负责人: Professor Dr. Oliver Ritter
• 金额: --
• 依托单位: Zentrum für innere Medizin I
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2002-12-31 至 2006-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5402261?language=en
• 关键词: Aktivierung; von; Calpain; und; Calcineurin

Die meisten bekannten Effekte von Angiotensin II (Ang II) wie Vasokonstriktion, kardiale Hypertrophie und interstitielle Fibrose werden über den AT1- Rezeptor (Angiotensin Typ 1 Rezeptor) vermittelt. Die Rolle des AT2-Rezeptors ist dagegen nicht geklärt. Es werden antagonistische Eigenschaften zum AT1-Rezeptor, insbesondere antihypertrophe Effekte, diskutiert. In eigenen Studien konnten wir zeigen, dass Stimulation des AT2Rezeptor über den Calcineurin/NF-AT Signalweg zu einer erhöhten eNOS (NOS3, endotheliale Stickoxid Synthase) Expression führt. Im Zellkulturmodell hatte dies antihypertrophe Auswirkungen. In einer weiteren Arbeit konnten wir zeigen, dass bei humaner myokardialer Hypertrophie Calcineurin durch proteolytische Abspaltung der autoinhibitorischen Domäne aktiviert wird. Dies geschieht vermutlich durch die CA2+-abhängige Protease Calpain. Nach unserer Auffassung ist daher die Funktion und der Aktivierungsweg von Calcineurin im Myokard wichtig für das Verständnis und die zukünftige Therapie der Herzhypertrophie. Im vorliegenden Projekt soll u.a. am Modell von AT2-Rezeptor KOMäusen nach proteolytischen Aktivierungswegen der Phosphatase Calcineurin im Myokard gesucht werden und nach potentiellen kardioprotektiven Mechanismen, die durch diesen Signalweg induziert werden. Entsprechend soll im vorliegenden Antrag folgende Hypothese getestet werden: Stimulation des AT2-Rezeptors aktiviert Calpain. Dies führt zu proteolytischen Verdau und damit zur Aktivierung von Calcineurin. Über diesen Weg aktiviertes Calcineurin steigert die eNOS Expression im Myokard und wirkt dadurch anithypertroph.

血管紧张素II（Angiotensin II，Ang II）对血管紧张素Ⅱ（Vasokonstriktion，Kardiale Hypertrophie，Kardiale Fibrose）的影响主要是由AT 1- Rezeptor（Angiotensin Typ 1 Rezeptor）引起的。AT 2-Rezeptors的作用并不明显。这是AT 1受体的韦尔登的特征，具有抗肥大作用。在本研究中，我们首先观察了钙调神经磷酸酶/NF-AT信号通路对内皮型一氧化氮合酶（NOS 3）表达的影响。在Zellkulturmodell hatte抗肥大的Auschenkungen。在另一项工作中，我们可以通过自体心肌细胞的蛋白水解来激活人心肌肥厚钙调神经磷酸酶。Dies geschieht vermutlich durch die CA2+-abhängige Protease Calpain.在我们的研究中，钙调神经磷酸酶在Myokard中的作用和激活作用对于Herzhypertrophie的视觉和治疗都是重要的。在美国有一个项目。由KOMäusen的AT 2-受体模型通过韦尔登中磷酸钙神经磷酸酶的蛋白水解激活，并通过信号通路诱导韦尔登的潜在心脏保护机制。本研究以韦尔登为基础，对活化钙蛋白酶的AT 2受体进行刺激。Dies führt zu proteolytischen Verdau und damit zur Aktivierung von Calcineurin.在Myokard中，激活钙调神经磷酸酶的神经元一氧化氮合酶的表达明显高于正常人。