外因による脳神経細胞死のモデルとその応用

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本重点領域研究発足から現在までの間にパーキンソン病発症候補化合物として挙げられたものは20数種に及び、それらの候補化合物群から動物個体レベルにおいてもパーキンソン病類似症状を発症させ、かつヒト脳内在性化合物であることが確認されたもの2化合物を選出した。それは1-ベンジル-TIQとβ-カルボリニウムイオンであり、これら2化合物はパーキンソン病患者の脳脊髄液において明らかに増加していた。なおパーキンソン病患者の中にはβ-カルボリニウムイオンの集積が認められない例も存在したが、その際は1-ベンジル-TIQの集積が顕著であり、このことから「発症物質候補の1-ベンジル-TIQあるいはβカルボリニウムイオンのどちらかが蓄積していればパーキンソン病は発症する」という作業仮説をたて例数を増やし妥当性を確認した。更にTIQ骨格を有しており、ドーパミン構造をも備えている3′,4′-ジヒドロキシ-1-ベンジル-TIQを新たなパーキンソニズム発症物質候補として捉え、化学合成し、脳内在性を確認した。更に本化合物はドーパミントランスポーターにより認識され、ミトコンドリア呼吸阻害活性を有しており、連続投与することによりパーキンソニズムを発症した。このことから上記化合物は現在までの所パーキンソン病発症物質の候補として最有力のものであると考えられる。次にパーキンソン病モデル動物を用いた予防・治療法の開発に関して、チロシン水酸化酵素遺伝子と芳香族アミノ酸脱炭酸酵素遺伝子をそれぞれアデノ随伴ウイルスベクターを介して骨髄幹細胞に導入し、それをモデル動物に移植し症状の改善度を検討したところ、長期にわたってパーキンソニズム症状の改善が認められた。