パ-キンソン病発症関連物質テトラヒドロイソキノリン類の生体内挙動及び発症機構

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既に我々は、ラット、マウス、ネコ、ヒト脳からテトラヒドロイソキノリン(TIQ)及び1 メチルテトラヒドロイソキノリン(1MeTIQ)を検出し、「パ-キンソン病患者脳及び老齢者脳において1MeTIQ含量が著しく低い」という事実を見いだしており、パ-キンソン病発症との関連においてTIQ類の重要性が注目される。本研究において1MeTIQが光学活性体として生体内に存在することが明らかとなり、酵素関与でのTIQ類生成が強く示唆された。またTIQ類の体内動態を^<14>Cラベル化合物等を用いて検討したところ、TIQ類は脳への顕著な集積性を示し、とくにパ-キンソン病発症において重要な役割を果たしていると考えられる線条体後部への集積が明らかに認められた。一方解毒過程である代謝反応を検討したところ、主代謝経路は4位水酸化反応であることが明らかとなった。また、デブリソキン代謝能欠損者はパ-キンソン病発症率が高いという報告があるので、デブリソキン代謝能欠損モデル動物を用いて検討したところTIQの代謝量が有意に減少し、それに伴って脳内TIQ量が増加していることが明らかとなった。このことからもパ-キンソン病発症に、TIQ類の代謝を含む生体内挙動が重要であることが考えられる。更に1MeTIQのパ-キンソン病モデル動物に対する効果を検討したところ、1MeTIQ前投与群は振戦、寡動等パ-キンソニズムに特有な運動機能障害を顕著に抑制した。本研究の成果によりパ-キンソン病発症に関してはTIQ類の生成、脳内蓄積が重要であり、防御には1MeTIQが有効であることが示された。今後はTIQ、1MeTIQ量のバランスを司る酵素(群)の役割の解明を中心に研究を進めていきたいと考えている。