ヒト肝細胞増殖因子(hHGF)の活性化及び不活性化機構-病態との関連-

我々は、正常ヒト血清中に1本鎖のプロ型hHGF(不活性)を2本鎖の成熟型hHGFに活性化する酵素が含まれていること、劇症肝炎患者血清中には成熟型hHGFと共に相当量のプロ型hHGFも含まれ、正常血清から部分精製したhHGF活性化酵素を添加することにより、成熟型hHGFに転換されることを見出した。さらに、慢性肝炎や肝硬変など、血清活性型hHGF値の著明な上昇が認められない患者でも、その血清中にはプロ型hHGFが含まれていることを明らかにした。これらのことから、hHGFは肝障害の程度に応じてプロ型として合成・分泌され、細胞外で活性化されて肝再生過程を促進していることを示している。次いで我々は、ラット肝細胞が合成・分泌しているリン酸型フェチュイン(phosphofetuin)とhHGFとの相互作用を検討し、このタンパクがhHGFの肝細胞増殖促進活性を抑制すること、またこの抑制作用はphosphofetuinとhHGFが結合することに由来することを見出した。しかし、ラットの脱リン酸型フェチュインにはその抑制活性も結合活性もない。一方、phosphofetuinは負の急性期タンパクであり、hHGF自体はphosphofetuinの合成・分泌を促進する。従って、phosphofetuinは肝の過剰増殖を防止するカローンの1種と考えられた。

我々は、正常ヒト血清中に1本鎖のプロ型hHGF(不活性)を2本鎖の成熟型hHGFに活性化する酵素が含まれていること、劇症肝炎患者血清中には成熟型hHGFと共に相当量のプロ型hHGFも含まれ、正常血清から部分精製したhHGF活性化酵素を添加することにより、成熟型hHGFに転換されることを見出した。さらに、慢性肝炎や肝硬変など、血清活性型hHGF値の著明な上昇が認められない患者でも、その血清中にはプロ型hHGFが含まれていることを明らかにした。これらのことから、hHGFは肝障害の程度に応じてプロ型として合成・分泌され、細胞外で活性化されて肝再生過程を促進していることを示している。次いで我々は、ラット肝細胞が合成・分泌しているリン酸型フェチュイン(phosphofetuin)とhHGFとの相互作用を検討し、このタンパクがhHGFの肝細胞増殖促進活性を抑制すること、またこの抑制作用はphosphofetuinとhHGFが結合することに由来することを見出した。しかし、ラットの脱リン酸型フェチュインにはその抑制活性も結合活性もない。一方、phosphofetuinは負の急性期タンパクであり、hHGF自体はphosphofetuinの合成・分泌を促進する。従って、phosphofetuinは肝の過剰増殖を防止するカローンの1種と考えられた。