Verminderte Insulinsekretion beim adipositasassoziierten Prädiabetes: Die Rolle Serinkinase-vermittelter Hemmung der IRS-Signalkette in beta-Zellen

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Neben genetischer Prädisposition ist Adipositas ein unbestrittener Risikofaktor für die Entstehung eines Typ-2 Diabetes mellitus. Schon während der frühen prädiabetischen Phase kommt es zu einer Funktionsminderung der insulinsezernierenden β-Zellen. Diese Studie untersucht die molekularen Veränderungen von β-Zellen, die durch adipositasabhängige, diabetogene Mediatoren verursacht werden und einen Insulinmangel verantworten. Die inzwischen durchgeführten Versuche bestätigen, dass bei β-Zellfunktionsverlust ausgelöst durch eine hochkalorische, fetthaltige Diät (HFD) die Proteinkinase δ (PKCδ) eine entscheidende Rolle spielt. Zunächst wurden in vivo Untersuchungen an Mäusen durchgeführt, die unter HFD eine Glucoseintoleranz entwickeln. Transgene Mäuse, die β-zellspezifisch eine Kinase-negative PKCδ (PKCδKN) überexprimieren, sind vor HFD-induzierter Glucoseintoleranz geschützt. Diese Mäuse weisen eine verlängerte Glucose-induzierte Insulinsekretion auf. Morphometrische Analysen zeigen, dass transgene Mäuse größere Inseln besitzen und der HFD-induzierte apoptotische Zelltod der β-Zellen erniedrigt ist. Die Überexpression von PKCδKN hemmt die Palmitat-induzierte Apoptose, mitochondriale Depolarisation und Aktivierung des Transkriptionsfaktors FoxO1. Im weiteren Verlauf dieser Studie soll nun untersucht werden, durch welchen molekularen Mechanismus PKCδ die Translokation von FoxO1 beeinflusst, welche Transkriptionsveränderungen die Schädigung der Mitochondrien hervorruft und inwieweit PKC die Insulinsekretion direkt beeinflusst.