銅代謝異常を伴うLECラット肝発がんの分子機構の解明

阐明铜代谢异常LEC大鼠肝癌发生的分子机制

• 批准号: 07272109
• 负责人: 森 道夫
• 金额: $ 11.84万
• 依托单位: Sapporo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1995
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1995 至 1997
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-07272109/
• 关键词: 肝炎; 肝がん; 発がんプロモーター; 高発がん遺伝子; 酸化的DNA損傷; がん抑制遺伝子; 細胞周期チェックポイント調節因子; ヒト肝がんモデル動物

肝がんは日本人に増え続けている予後の悪い悪性腫瘍の一つで、21世紀初頭には胃がんを抜くと予測されている。日本人肝がんの特徴は、約80%が慢性肝炎・肝硬変を母地にして発生することであるが、これらの慢性肝障害が、肝発がんにどのような分子機構で、いかなる作用を及ぼしているかは明らかでない。日本で発見され研究が進められたLECラットは、銅蓄積による慢性肝障害を伴って全例に肝がんを発生する格好のモデル動物である。LECラットを用いて、肝炎の肝発がんに及ぼす影響と、肝発がんの分子機構を解析した。その結果、1.肝炎がイニシエーションを受けた細胞を増殖させ、強力な肝発がんプロモーターとして作用すること、2.その分子機構として、銅蓄積による酸化的DNA損傷の結果、細胞周期チェックポイント遺伝子p53、p21が発現し、正常肝細胞にGl arrestが起こること、3.LECラットには常染色体劣性遺伝する肝炎遺伝子以外に、発がん高感受性遺伝子が存在し、イニシエーションを受けた細胞が肝炎に伴って産生されるHGFに反応して選択的に増殖することを明らかにした。また、4.Cu、Zn-MT(メタロチオネイン)がanti-oxidantとして働くのに対して、Cu-MTがヒドロキシラジカルを発生し酸化的DNA損傷を起こすこと、5.LECラット肝がんに第10染色体の部分欠損、第1染色体の増幅が見られることを明らかにした。

Liver が ん は Japanese に raised え 続 け て い る to after の 悪 い 悪 sex is swollen sores の a つ で, 21st century initially に は stomach が ん を sorting く と be さ れ て い る. The Japanese liver が ん の, 徴 は, about 80% が chronic hepatitis, cirrhosis, - を mother to に し て 発 raw す る こ と で あ る が, こ れ ら の chronic liver handicap of が, liver 発 が ん に ど の よ う な molecular で, い か な る を and ぼ し て い る か は Ming ら か で な い. See Japan で 発 さ が れ research into め ら れ た LEC ラ ッ ト は, copper accumulation に よ る chronic liver handicap of を with っ て all cases of liver が に ん を 発 raw す る case good の モ デ ル animal で あ る. LECラットを uses ラットを て, hepatitis <s:1> liver occurrence がんに and ぼす effects と, liver occurrence がん molecular mechanism を to analyze た. そ の results, 1. Hepatitis が イ ニ シ エ ー シ ョ ン を by け た cells を raised colonization さ せ, powerful な liver 発 が ん プ ロ モ ー タ ー と し て role す る こ と, 2. そ の molecular institutions と し て, copper accumulation に よ る acidification of DNA damage, cell cycle チ の results ェ ッ ク ポ イ ン ト heritage 伝 p53, p21 が 発 now し に Gl, normal liver cells Arrest が up こ る こ と, 3. The LEC ラ ッ ト に は autosomal recessive heritage 伝 す る hepatitis heritage 伝 に outside, 発 が ん high susceptibility heritage 伝 が exist し, イ ニ シ エ ー シ ョ ン を by け が hepatitis に た cells with っ て produce さ れ る HGF に anti 応 し て sentaku に raised of colonization す る こ と を Ming ら か に し た. ま た, 4. Cu and zinc - MT (メ タ ロ チ オ ネ イ ン) が anti - oxidant と し て 働 く の に し seaborne て, Cu - MT が ヒ ド ロ キ シ ラ ジ カ ル を 発 raw し acidification of DNA damage を こ す こ と, 5. LEC ラ ッ ト liver が ん に chromosome 10 の parts less damage, chromosome 1 の raised が see picture ら れ る こ と Youdaoplaceholder0 Ming ら た に た た.

项目成果

Ono,T.,Yoshida,M.C.et al.: "Deletion of the Wilson's disease gene in hereditary hepatitis LEC rats." Jpn.J.Genet.70. 25-33 (1995)

Ono,T.,Yoshida,M.C.等人：“遗传性肝炎 LEC 大鼠中威尔逊氏病基因的删除。”

Sawaki,M.,Enomoto,K.et al.: "Chronic liver injury acts as a potent promoter for the LEC rat hepatocarcinogenesis." Carcinogenesis,in press.(1996)

Sawaki,M.,Enomoto,K.等人：“慢性肝损伤是 LEC 大鼠肝癌发生的有效促进者。”

Mori,M.: "M.Yamanaka et al.(Ed.),Progress in Hepatology Volume 1,Cellular and Molecular Biology" Elsevier Science B.V., 144 (1995)

Mori,M.：“M.Yamanaka 等人（编），肝病学进展第 1 卷，细胞和分子生物学”Elsevier Science B.V.，144 (1995)

Kamiya,H.,Kasai,H.et al.: "Misincorporation of dAMP opposite 2-hydroxyadenine,and oxidative formof adenine." Nucleic Acids Res.23. 761-766 (1995)

Kamiya, H.、Kasai, H.等人：“dAMP 与 2-羟基腺嘌呤和腺嘌呤的氧化形式相反的错误掺入。”

Suzuki,K.T.: "B.Saker(Ed.),Metal Ions in Medicine and Biology" Marcel Dekker,Inc., 200 (1995)

Suzuki,K.T.：“B.Saker（编辑），医学和生物学中的金属离子”Marcel Dekker, Inc.，200 (1995)