t(8;21)転座型白血病におけるMTG8遺伝子産物の機能と新しい治療法の開発

MTG8基因产物在t(8;21)易位白血病中的功能及新疗法的开发

• 批准号: 07272246
• 负责人: 神津 知子
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Research Institute for Clinical Oncology, Saitama Cancer Center
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1995
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1995 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-07272246/
• 关键词: 白血病; t(8;21)転座型; AML1-MTG8; 遺伝子融合; MTG8; 転写因子; リボザイム; 遺伝子治療

AML1-MTG8は急性骨髄性白血病M2型に多く見られるt(8;21)染色体転座により生ずる融合遺伝子である。その発現が白血病発症に強く関わることが示唆されている。AML1は血球系細胞の増殖/分化に関与する転写調節因子であることが明らかにされたが、MTG8の機能はまだ明らかでない。本研究はMTG8の機能の解析を通して、AML1-MTG8の白血病発症における役割を明らかにすることを目的とする。また、白血病における融合遺伝子はアンチセンスやリボザイム等の遺伝子医薬の最適のターゲットである。AML1-MTG8を標的とするリボザイムが白血病の遺伝子治療として有効かを検討する。1.MTG8蛋白質は、異所性の発現をするヒト腫瘍細胞株およびマウス脳において同じ77kDの蛋白質として検出された。細胞内分布は腫瘍細胞と正常組織で異なり、腫瘍細胞では主に核に、正常脳組織では細胞質に局在した。AML1-MTG8蛋白質は、107kDの蛋白質で核内に局在した。2.MTG8末端のZnフィンガー領域は、直接DNAを認識せず、蛋白質と結合した。MTG8を発現するHEL細胞とAML1-MTG8を発現するSKNO-1細胞で同様に42、40、21.5kDのMTG8結合蛋白質を検出した。以上の結果は、MTG8蛋白質は、蛋白質・蛋白質相互作用を介して機能し、核内での役割が腫瘍細胞の増殖に関連することを示唆した。3.AML1-MTG8を標的とするDNA・RNAキメラリボザイムを作製し、t(8;21)転座型白血病細胞株の増殖を強く抑えるリボザイム分子を見い出した。

AML1-MTG8 and acute osteoblastic leukemia type M2 are frequently seen at chromosome loci t(8;21). The development of leukemia is very important. AML1 and MTG8 are related to the proliferation/differentiation of hematopoietic cells. This study aims to clarify the function of MTG8 and the role of AML1-MTG8 in leukemia development. For leukemia, fusion gene therapy is the most appropriate way to treat leukemia. AML1-MTG8 targets are available for leukemia gene therapy. 1. MTG8 protein is expressed in different ways. The distribution of tumor cells and normal tissues is different, tumor cells are different from the nucleus, normal tissues are different from the cytoplasm AML1-MTG8 protein, 107kD protein in the nucleus. 2. MTG8 terminal Zn binding domain, direct DNA binding, protein binding MTG8 binding proteins at 42, 40, and 21.5 kD were also detected in HEL cells and AML1-MTG8 cells and SKNO-1 cells. These results suggest that MTG8 protein mediates the function of protein-protein interaction and is involved in tumor cell proliferation. 3. AML1-MTG8 target DNA, RNA and RNA molecules were found in the growth and inhibition of t(8;21) locus leukemia cell lines.

项目成果

Kozu, T. and et al.: "Designing of chimeric DNA/RNA hammerhead ribozymes to be targeted against AML1-MTG8 mRNA" J. Cancer Res. Clin. Oncol.122. 254-256 (1996)

Kozu, T. 等人：“设计针对 AML1-MTG8 mRNA 的嵌合 DNA/RNA 锤头核酶”J. Cancer Res。

Kozu, T. and et al.: "Significance of MTG8 in leukemogenesis" Proceedings of the XVIII Symposium of the International Association for Comparative Research on Leukemia and Related Diseases (in press),

Kozu, T. 等人：“MTG8 在白血病发生中的意义”国际白血病及相关疾病比较研究协会第十八届研讨会论文集（正在印刷中），

Kozu, T. and et al.: "Disappearance of AML1-MTG8 (ETO) fusion transcript in acute myeloid leukaemia patients with t(8;21) in long-term remission" Br. J. Haematol.91. 892-898 (1995)

Kozu, T. 等人：“长期缓解的 t(8;21) 急性髓系白血病患者中 AML1-MTG8 (ETO) 融合转录物的消失”Br。