細胞膜脂質のコレスタノール置換による神経細胞死のメカニズム

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脳腱黄色腫症(Cerebrotendinous xanthomatosis:以下CTXと略す)は、常染色体性劣性に遺伝する脂質代謝異常で腱(特にアキレス腱)および中枢神経系の黄色腫、白内障、痴呆などの症状が出現する。CTXは、我が国で世界の症例の約半数を占めている。CTXの病因は、コレスタノール側鎖切断過程に関与するステロール27位水酸化酵素遺伝子に変異が起こり、この酵素の活性低下を引き起こすためと考えられている。酵素活性低下により、血中のコレスタノールが上昇する結果、アキレス腱や中枢神経組織にコレスタノールが蓄積すると考えられている。CTX患者でみられる中枢神経症状は放置すると痴呆や不可逆的小脳障害をもたらすため、CTXにおける中枢神経障害の機序を解明し、治療法を解明することは急務である。さらに、これらの研究により得られた成果は、他の患者による中枢神経症状の解明への糸口を与えてくれる可能性もある。我々は、CTX患者でみられる中枢神経症状、とくに小脳症状が“血中で上昇したコレスタノールによる小脳神経細胞死をひき起こすため"との仮説をたてて研究を続けてきている。我々は、コレスタノールによる小脳の神経細胞死を実証するため、2つのアプローチをとった。第1は、コレスタノール含有食でラットを飼育し、高コレスタノール血症ラットの作成を試みた。第2は、ラット胎児小脳細胞を初代培養し、コレスタノール含有培地で培養することで、コレスタノールによる神経細胞死の誘導の有無を検討した。第1の実験では、高コレスタノール血症ラットの作成に成功し、このラットで小脳プルキンエ細胞がSudan Black Bで特異的に染色されることが示された。第2の実験では、コレスタノール含有培地で小脳神経細胞を培養したところ、TUNEL法によりプルキシエ細胞のアポトーシスが引き起こされることが示された。